临床药理学综述大全11篇

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篇（1）

中图分类号：R282.71文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)06-0044-03

Research Advance on Promoting Transdermic Absorption of Menthol

WANG Lu , HE Wei * , LI Yong

(Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China)

Abstract：The research and development of menthol as a penetration enhancer is reviewed.

Key words：menthol; transdermic administration; absorption

薄荷为唇形科植物薄荷的地上干燥部分，用于医药、食品、香料、化妆品等领域。作为中药用于治疗风热感冒、风温初起、头痛、目赤、咽喉肿痛等。薄荷醇是环状单萜类化合物，是薄荷挥发油的主要成分。薄荷醇作为透皮吸收促进剂，在经皮给药系统中具有良好的促透效果，现将近年这方面的研究进展作一综述。

1对不同药物的促透皮吸收作用

1.1抗生素、抗菌类药物

朱健平等[1]用简单小室装置，多波长面积积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的促透皮吸收作用，与不含促透剂的对照组比较，显著提高了酮康唑的经皮渗透度，3%薄荷醇24 h可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。

许卫铭等[2, 3]用两室扩散池体外实验装置，以兔皮为屏障，用不同浓度的薄荷醇作促透剂，测定甲硝唑的吸光度，计算其渗透系数，结果显示，0.5% ~2%浓度范围内，随薄荷醇浓度增加，甲硝唑的渗透系数逐渐增大，但当薄荷醇的浓度达到4%时，促透作用反而有所降低。同时发现，2%薄荷醇可使甲硝唑的贮库效应增加，扩散时滞缩短；以性状不同的兔皮作为屏障，用薄荷醇作为促透剂，测定甲硝唑的吸光度。结果显示，甲硝唑在去除角质层皮肤的透过率明显大于完整皮肤，表明角质层可能是甲硝唑透皮的主要屏障；在完整皮肤中，薄荷醇明显地促进了甲硝唑的透皮吸收，表明薄荷醇促甲硝唑透皮吸收的屏障作用主要在角质层。

黄艳萍等[4] 用改良的Franz扩散池，对含不同浓度薄荷醇的阿昔洛韦凝胶，用小鼠皮进行体外透皮作用研究，以紫外分光光度法测定阿昔洛韦累积渗透量及渗透速率，发现含1％，3％，5％薄荷醇凝胶的渗透速率分别为不含薄荷醇凝胶的0.97，2.29，1.12倍，表明3％薄荷醇对阿昔洛韦凝胶有明显的促渗作用。

冯小龙等[5]用离体透皮实验装置进行透皮吸收实验，表明薄荷醇明显地提高了环吡酮胺的渗透系数。刘焕龙等[6]用离体透皮实验装置进行透皮吸收实验和贮库效应的研究，用正交函数分光光度法消除皮肤浸出物的吸收干扰，结果表明，薄荷醇无明显的促透作用，但可增加贮库效应。冯小龙等[7] 用上述方法，发现1%薄荷醇对特比萘芬经皮渗透有明显地促进作用。

1.2解热镇痛、抗炎药物

吴宋夏等[8]用水平式两室扩散池体外透皮吸收实验装置，研究薄荷醇对水杨酸的透皮促进作用，发现1.5%、3.0%的薄荷醇明显地增加了水杨酸的透皮率。王晖等[9]用离体鼠皮作透皮吸收实验，结果表明，薄荷醇和氮酮对水杨酸透皮吸收有促进作用，随着薄荷醇浓度的增加，促透作用明显增强。3%薄荷醇促透作用最强，相同浓度氮酮的促透作用则显著降低，显示浓度相同时，薄荷醇对水杨酸的促透作用大于氮酮。徐伟等[10]用离体小鼠皮研究了薄荷醇对水杨酸乙醇液透皮吸收的影响。薄荷醇的含量固定，乙醇浓度由50%加大至70%，水杨酸透皮速率随之增大，乙醇浓度至80%，水杨酸透皮速率反而减少；固定薄荷醇的含量及乙醇浓度，pH值由4.5逐渐增加至7.5，水杨酸透皮速率随之减少，表明薄荷醇的促透皮吸收作用与溶液的醇浓度和pH值有关。

王晖等[11, 12]用离体透皮实验装置进行透皮吸收实验和研究贮库效应，结果显示，薄荷醇对双氯芬酸钠的体外透皮吸收有明显的促进作用，时滞明显缩短。以双氯芬酸钠为模型药物，以氮酮、薄荷醇、冰片、油酸、蛇床子挥发油为促透剂，在离体透皮吸收实验装置上进行透皮吸收实验，计算累积透过量、渗透速率、稳态流量和滞后时间，运用灰关联聚类法评价促透效果，结果显示，薄荷醇、氮酮对双氯芬酸钠的促透效果最好，冰片、油酸、蛇床子挥发油次之。许碧莲等[13]用两室扩散池体外实验装置，以兔皮为屏障，使用不同浓度的薄荷醇，测定双氯芬酸钠的渗透系数，显示0.02 kg/L及0.03 kg/L薄荷醇均有促皮渗透作用，以0.02 kg/L薄荷醇的促皮渗透作用最强。

祁静[14]用体外扩散池法，以双氯芬酸钾巴布剂中药物的经皮渗透量为指标，用HPLC法定量检测双氯芬酸钾透过量，结果显示，与不含促透剂样品比较，2%薄荷醇显著提高了双氯芬酸钾巴布剂中药物的经皮渗透度（P

王晖等[11, 15]在离体透皮实验装置上进行透皮吸收实验和时滞、稳态流量研究，结果表明，薄荷醇对吲哚美辛的体外透皮吸收有明显的促进作用，与氮酮组及其他组相比，时滞缩短作用明显，稳态流量作用显著降低。

成明建等[16] 用改进的Franz扩散池，紫外分光光度法检测浓度，比较几种常用促渗剂对奥沙普秦渗透速率的影响，发现薄荷醇有良好的促渗作用，显著提高了奥沙普秦的渗透速率。

1.3 抗肿瘤药物

王晖等[17] 用离体家兔进行透皮吸收实验，结果表明，制剂中含有1%，2%，4%薄荷醇对5-氟尿嘧啶经皮渗透有明显地促进作用，增渗倍数分别为1.25，1.45和1.37，以含2%浓度的薄荷醇组作用最强。薄荷醇对5-氟尿嘧啶经皮渗透的贮库效应有明显的影响，含2%和4%薄荷醇组尤有显著的贮库效应，其增渗倍数分别为对照组的1.09，1.24和1.16。

1.4维生素类药物

许碧莲等[18] 用两室扩散池体外透皮实验装置，以兔皮为屏障，使用不同浓度的薄荷醇和樟脑，测定烟酰胺的透皮百分率，表明含3%薄荷醇组和3%樟脑组烟酰胺透皮百分率均明显增加，显示薄荷醇和樟脑对烟酰胺均有良好的促皮渗透作用。

1.5激素类药物

傅若秋等[19]用简单小室法，用离体小鼠皮肤进行体外透皮扩散实验，计算含不同促渗剂的0.1%醋酸地塞米松乳膏的累积渗透量。结果表明，1%～ 5％薄荷醇对0.1%醋酸地塞米松的累积渗透量显著提高。

1.6麻醉类药物

徐颖颖等[20]制备含不同浓度薄荷醇的10%利多卡因凝胶，用改良的Franz扩散池对离体小鼠皮肤进行体外透皮作用研究，测定利多卡因累积渗透量及渗透速率。结果表明，3%浓度的薄荷醇对利多卡因有明显的促渗作用，而含1%和5%薄荷醇的凝胶渗透速率与不含渗透剂相比无显著差异。

1.7中药提取物

苑振亭等[21]将蛇床子有效部位制成饱和生理盐水溶液，用Valia Chien扩散池，分别考察土荆芥油、薄荷醇和氮酮3种渗透促进剂对蛇床子素经离体鼠皮渗透性的影响。表明应用土荆芥油、薄荷醇和氮酮为渗透促进剂，药物的稳态流量比对照组均有提高，增渗倍数分别为3.09，3.41及4.38，药物的表观扩散系数分别提高1.10、2.18及6.30倍。

2对不同吸收部位的促进吸收作用

2.1鼻腔黏膜

王晖等[22, 23]建立糖尿病大鼠模型，用不同浓度薄荷醇预处理大鼠鼻腔，2 h后滴入胰岛素，不同时间取血测定血糖浓度，计算曲线下面积和生物利用度。结果显示，大鼠鼻腔经预处理后2.0～3.0 h，胰岛素吸收显著增加，生物利用度比空白对照组分别增加5.77、7.00和3.12倍。用大鼠在体鼻重循环方法，研究呋塞米鼻腔吸收的量效关系及薄荷醇对鼻腔吸收的影响，显示薄荷醇对通过鼻腔吸收呋塞米有显著的促进作用。

2.2肠道黏膜

许卫铭等[24]用在体大鼠肠段回流实验，通过回流药液在肠道中循环前后量的变化，计算不同浓度法莫替丁肠道吸收的累积吸收量和吸收百分率，比较不同浓度薄荷醇对法莫替丁肠道吸收的促进作用。结果显示，不同浓度的薄荷醇对同一浓度回流药液的累积吸收量和吸收百分率都有不同程度的影响。

2.3口腔黏膜

赵怀军等[25]在双室透皮扩散装置上进行体外透黏膜吸收实验，计算渗透系数，使用薄荷醇后，环丙沙星的渗透系数呈下降趋势，以0.2%浓度薄荷醇组下降作用最为明显，但其贮库效应明显强于其它组，显示薄荷醇可明显降低环丙沙星黏膜吸收的渗透系数，加强贮库效应。

3结语

透皮吸收促进剂为经皮给药系统的研究与应用带来了契机，已成为增加药物透皮吸收的首选方法。薄荷醇是中药促进剂中研究较多的一类物质，目前主要集中在对化学药物的促渗作用方面，而中药之间相互促渗作用的研究较少。传统中药方剂、外用制剂或内服制剂很多含有薄荷，不仅发挥其药理作用，而且有一定的促渗透作用，以促进制剂中药物的吸收，提高疗效。因此，在研究薄荷药理作用的同时，应结合中医药理论，进一步研究复方中药制剂药物之间的促渗透作用，加强对中医用药的认识和科学解释。还应进一步研究薄荷醇促透皮吸收作用的机制，分析其理化性质对皮肤结构和药物吸收的影响以及三者之间的关系，以扩大薄荷醇在经皮给药系统中的应用，并为发现新的中药透皮吸收促进剂提供理论和实践依据。

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doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.691 文章编号：1004-7484（2012）-08-2973-01

目前，临床使用的中药制剂多为复方制剂。而中药的复方制剂是由很多味中药组成，这些不同味的中药有的需经过炮制处理，在制剂过程中需要经过一系列的煎煮、提取、提纯等制备过程再给予患者进行服用，所以会产生十分复杂的化学变化，并且其有效成分有的是直接由药物本身的化学成分直接发挥出治疗作用，更多的有效成分则需要通过在体内经肝脏代谢的作用才能发挥出其药效作用，还有一些时候是需经第二信使起间接的药效作用[1，2]。因此，直接提取中药制剂中的化学成分进行体外药理实验往往无法准确并客观地反应药物在体内产生的实际效应[3]。而血清药理学实验恰恰解决了这一难题。其通过事先建立动物模型的基础上，给予动物服药，然后采集其的血清作为实验源，进行体外相关的药理学实验及观察。本文就血清药理学如何通过其实验方法在提高中药制剂的疗效方面进行讨论，现综述如下：

1 中药制剂的疗效与血清药理学关系

1.1 血清药理学与中药药理学的区别 血清药理学不同于普通的药理学，普通的药理学主要是研究根据药物本身的化学成分与机体间互相产生的作用及作用机制的一门学科。研究的前提是单纯的忽略药物化学成分的任何变化，总体观测对人体所起到的治疗作用。有学者提出应用血清药理学研究中药制剂的疗效很准确，更客观[3]。因为血清药理学能够客观的探究药物进入人体内产生的化学变化，还原药物进入体内的一系列反应（柯玮、朱建华在检测乌骨藤时比对总结其优势[1]）。血清药理学的试验方法是给实验动物服用研究的药物，选取不同的时间进行采血，通过血清检测得以更为细致的研究结果。血清药理学的发展扩展了中药药理研究新方法，实现了从细胞角度研究中药疗效的新途径。例如侯小萍，康永等人在研究中药的复方制剂时先利用药理学将每味中药的有效成分进行研究，在探究实际起作用成分时就选择了血清药理学，从而将中药的有效作用成分分离出来[3]。

1.2 血清药理学利于提高中药制剂疗效 中药制剂在我国的发展已有悠长的历史，但针对于中药疗效的药理研究却一直是半模糊的状态[1]。有资料对我国中药药理研究目的进行了总结：制备出精制的中药制剂、寻找中药中的有效部位或有效成分、降低药物毒副作用及提高临床疗效等作用为对象[4]。有学者提出，只有建立血清药理学实验方法，才能有效完成上述中药制剂研发目的[4]。主要体现在：可以通过体外的药理学实验，进一步对药物的有效成分及其疗效进行验证与评价，选取含有药物有效成分的血清或是有效药物的血清进行初步的实验筛选（程珠炉等在实验中采取的方法[5]）；可有助于快速寻找并鉴定出药物中的有效成分及其有效部位（程珠炉，洪浩等在研究中准确的鉴定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素[5]）；血清药理学实验能对比及筛选出合理的药物制剂工艺。

1.3 血清药理学实验方法对于研发鉴定抗肿瘤中药制剂疗效的应用 在研发中应用广泛的离体实验是公认的有效开发、研究抗肿瘤中药药物有效成分的作用机理的重要方法之一。但柯玮、朱建华在检测乌骨藤[1]时采用这种方法却发现其有很大的不足：难以发现各种配伍的中药的血清中的有效药物成分及其定量分析、检测。这也是我国针对抗肿瘤的复方中药制剂的开发研究中一直未有突破性进展的主要原因之一。程珠炉等在研究蛇床子的实验中发现[5]，采取血清药理学实验方法能有效地研发抗肿瘤的复方制剂。其研究层面广泛，主要有抑制肿瘤细胞的基因表达、促进肿瘤细胞的凋亡、诱导肿瘤细胞的分化、阻碍肿瘤细胞的增殖、阻断细胞周期的调节、干扰端粒酶活性的调控等[5]。

1.4 血清药理学实验方法对于协助神经药理学及反映其药效的应用 神经系统疾病的治疗药物的药理作用机制研究中需要有大量的体外模型，通过各种模型进行快速及高效地有效治疗疾病的药物筛选。蒙一纯等在研究茯神的药效时显示，合理运用血清药理学的实验方法，能在结合神经系统疾病的体外模型的基础上，进一步协助分析茯神治疗失眠、健忘、心虚悸惊的作用机理，进行中药药效的有效反映。

2 血清药理学实验方法与中药制剂的疗效评价的关系

血清药理学实验方法最为突出的作用是对于中药制剂的疗效评价。由于其特殊的实验方法学，能发挥其针对中药制剂成分有效性分析的独特优势。蒙一纯等[4]学者应用血清药理学实验研制滴囊制剂时发现根据方法学中的要求，能协助解决中药复方制剂中无法直接采用实验验证药效的难点，有机地将中医药研究通过此方法直接结合实验及分子生物学的技术，对中医药的现代化发展起积极的推动作用；程珠炉，洪浩等[3]在研究中准确的鉴定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素提出血清药理学实验能以原复方的粗提物作为参照物，同步进行分析对比含有药物成分的血清的药效作用机制和药动学作用机制，从中寻找并发现中药复方制剂中主要发挥药效的物质基础，为验证并总结出中药复方制剂的药理作用规律提供科学的依据及新思路[5]。

3 讨论

血清药理学是一门独特的科学，能有机结合与血清药化学、中药分析化学、中药药动学等学科的内容，特别是经常会与中药证治药动学、中药血清药动学、中药胃肠药动学等学科理论结合研究分析，血清药理学对于更快的找到提高中药制剂疗效的方法和途径是有重要意义的。以后血清药理学在针对中药复方制剂方面的研究上会起到越来越重要的作用。虽然目前对中药复方制剂的血清药理实验还是起步阶段，但我相信血清药理学的优势是显而易见的，通过更多、更细致的研究势必会使血清药理学在提高中药制剂的疗效方面起到更为重要的地位。血清药理实验法这种对于内含药物成分的血清进行血清药理学实验的方法因为能直接有效地对药物在体内环境发挥药效后产生相关的效应的真实过程作出集中的反应，具有科学及真实地理论支持，从细胞学的水平上进行中药药理作用机制的分析，也会逐渐具有重要的临床意义。

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1 时间生物学与序惯疗法的关系

以时间生物学的观点和方法来考察药物的作用时，便可发现药物的疗效、毒副作用都具有节律性变化。例如肾上腺皮质激素的时间治疗法就是临床试用较早的方法之一，并已取得了公认的疗效。如果糖皮质激素长期每日3次均分给药，可抑制ACTH的分泌，而导致肾上腺皮质萎缩，皮质功能低下，而产生一系列不良反应。在这一方面经众多学者大量实验资料证实，肾上腺皮质激素用药后对自身激素分泌的抑制作用有明显的昼夜节律性，其抑制强度依次是夜间用药大于午后用药，午后用药大于午前用药。因此，早晨（7～8时）自然峰值时用药可使不良反应减少到最小限度。

不同类型的肿瘤细胞有丝分裂的节律一样，但增殖周期呈明显的时间特征，因此，选择适当的化疗时间对肿瘤细胞杀伤力最强，而对正常细胞杀伤力最弱对肿瘤化学治疗方案的制定具有一定的临床意义。动物实验证明，临床治疗肿瘤使用频率最多的环磷酰胺和顺铂的用药最佳时间不是在目前普遍采用的上午，而是环磷酰胺在晚上，顺铂在凌晨［1］；阿霉素在中午12时给药，给药动物存活期较对照组延长60%～80%［2］；阿糖胞苷采用起伏式给药法较之阶梯式（即在一天中有高、低2种剂量）或均匀式（将1天剂量总量平均分配）给药法为优，不仅能取得较高疗效，而且可以使毒性降低［2］。

和肿瘤细胞增殖周期一样，细菌生长繁殖也呈明显的时间特征，这为抗菌药物的序惯疗法提供了理论基础，并成为当今国内外抗菌药物治疗的一大潮流［3］。例如，采用环丙沙星序惯疗法［4］不但可以有效地预防妇科术后感染，而且降低了医疗、护理、治疗的费用，减小院内感染的发生率，这对于目前严重的抗菌药物滥用现象有着重要的现实意义。

2 时间药效学与序惯疗法的关系

时间药效学表明，在相同剂量下，给药时间不同，机体对药物的反应性会有差别，药效也不同。例如，降血脂药羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）抑制剂可抑制肝合成胆固醇的限速酶活性，使血清LDL大量被摄入肝而使血清胆固醇降低。胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加，根据每天1次给药的早晚双盲法比较试验表明，晚上给予这类药降低血清胆固醇的作用强，即从药理学角度晚饭服用是合理的。

支气管哮喘患者多半是黎明前夜间发作型。由于黎明前（晨4时左右）血中肾上腺素浓度和cAMP浓度低下，血组胺浓度增高，故此时呼吸功能下降。因此使用每天服用药1次的茶碱缓释片，并选择晚饭后给药方法，可使血药浓度从夜间到黎明保持在一定的水平。实践证明，夜晚8时1次给患者800mg茶碱比每天2次给药每次370mg茶碱的效果更明显［2］。近年来，许多学者针对这一问题也提出了时间给药方案，由此推动了哮喘病的时间治疗法进展。

人体血压呈昼夜波动，因此，应避免睡前服用降压药和利尿药，白天给这类药更为合理。特别是钙通道阻滞剂硝苯地平，对血压的昼夜波动影响较强，口服20～60mg，白天每日2次，可有效地降低血压，并可明显地控制血压的昼夜波动，但并不影响心率的昼夜节律。维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似，但却能抑制心率的昼夜节律。

3 时间药动学与序惯疗法的关系

机体节律性不仅影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等药动学特征，而且影响药物的毒副作用。某些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。早晨服药的最高血药浓度（Cmax）要比晚上服药的高，而达Cmax的时间（tmax）与晚上相比有缩短的倾向。这表明这些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快。例如，三环类抗抑郁药阿米替林引起的镇静作用和唾液分泌减小等末梢抗胆碱作用，9时给药时最强。由于阿米替林具有较长的t1/2，因此，推荐每日1次睡前服药方法，可减少阿米替林镇静作用和抗胆碱的毒副作用，而且患者也易接受，比历来惯用的每日3次的给药方法合理。有些药物的分布和排泄也呈昼夜节律性，从而影响药物的血药浓度。

综上所述，了解和掌握时间生物学、时间药理学的基本规律和特点，对于拟定给药方案，指导临床合理用药有着重要意义，这样，既可以迅速发挥药效，又可以防止毒副作用的产生。所以，设计合理的序惯疗法，对临床有重要的实用价值，以适应现代药物治疗学的新进展，达到整体治疗效果的优化组合。

【参考文献】

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关键词：薄荷醇； 促渗透作用； 作用机理

Advanced Research on Penetration Enhancing Effect of Menthol

Abstract：In this paper， the effect of menthol on promoting drugs to penetrate skin， mucous membrane of nasal cavity， stomach intestine， and mouth and the mechanism of it's penetration enhancement are reviewed according to reports over the last 5 years in and out of China. This paper points out menthol which belongs to extractive of traditional Chinese medicine is a valuable penetration enhancer， has a fine perspective of application and provides a foundation for further investigation of penetration enhancing effect of menthol.

Key words：Menthol; Penetration enhancing effect; Mechanism of action

薄荷醇（menthol）又称薄荷脑，学名：5-甲基-2-异丙基-环己醇，是一种非常重要的环萜醇。天然来源主要是唇形科植物薄荷Mentha arvensis var.piperasceus 和欧薄荷Mentha piperita等挥发油中的主要成分，也可通过化学合成而得［1］。十几年来，国内外有不少对其促渗透作用的研究报道，有研究表明薄荷醇在中药渗透促进剂中作用最强，甚至有研究报道对某些药物的作用比氮酮还略强［2］，且属中药提取物，临床应用历史悠久，安全性大，因此是一种很有应用价值的渗透促进剂。现将近5年来国内外有关薄荷醇促渗透作用的研究综述如下。

1 薄荷醇促进药物透过皮肤

由于皮肤角质层屏障的存在及药物自身的理化性质等原因，许多药物对皮肤的透过率很低，难以达到有效的治疗浓度。薄荷醇常被添加于皮肤等外用制剂中，发挥局部止痒、止痛、清凉及轻微局麻等作用。近年来，发现薄荷醇对多种药物的经皮渗透具有显著促进作用。

1.1 抗生素、抗菌类药物

1.1.1 蛇床子素苑振亭等［3］应用离体的人体皮肤，采用改良的Franz扩散池对氮酮、薄荷醇、土荆芥油3种不同渗透促进剂对蛇床子有效部位水醇凝胶中蛇床子素的体外渗透进行了研究。结果表明，薄荷醇能提高药物的稳态流量，增渗倍数为2.00，低于氮酮（3.10），但高于土荆芥油（1.25）。苑振亭等［4］还采用ValiaChien扩散池考察了以上三种促进剂对离体鼠皮渗透性的影响，结果类似，三者的增渗倍数分别为4.38，3.41，3.09。两次实验都表明药物的表观扩散系数分别都有所提高，而表观分配系数却降低。

1.1.2 甲硝唑 许卫铭等［5］比较了薄荷醇和氮酮对甲硝唑透皮作用的影响，发现含2％薄荷醇和2％氮酮均能促进甲硝唑透过皮肤(P0.05)，薄荷醇价格比氮酮低廉，且安全性大，外用有凉，因此认为作为助渗剂具有很大价值。同时许卫铭等［6］研究了不同浓度的薄荷醇对药物透皮吸收影响的量效关系，发现0.5%~2％度浓度的薄荷醇对甲硝唑的促透作用呈线性关系，但4％浓度的薄荷醇促透作用反有所降低，同时2％薄荷醇可使甲硝唑的贮库效应增加，扩散时滞缩短，表明薄荷醇对药物促透作用的强弱并非与其浓度成正比例关系。许卫铭等［7］还发现去除皮肤角质层后薄荷醇对甲硝唑的透皮吸收作用，与不含促透剂的完整皮肤组相比非常显著，但与本身不含促透剂组相比透皮作用不明显，表明其作用主要在角质层；二者对甲硝唑贮库效应也均无显著差异，角质层具有贮库效应。

1.1.3 酮康唑朱健平等［8］采用简单小室模型，多波长面积积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的透皮促进作用。结果显示，与不含透皮剂的对照组相比，可显著提高酮康唑的经皮渗透。24 h内3％薄荷醇可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。

1.1.4 特比萘芬冯小龙等［9］采用正交函数分光光度法消除皮肤浸出物的吸收干扰，发现1％氮酮和1％薄荷醇对特比萘芬经皮渗透有明显促进作用，且两者合用可明显缩短时滞，并能增加贮库效应。

1.1.5 环吡酮胺、水杨酸 冯小龙等［10］以环吡酮胺和水杨酸为模型药物，研究了透皮促进剂对外用抗真菌药的促透特性。结果1％氮酮和1％薄荷醇联用对环吡酮胺经皮渗透的促进作用明显高于其它组，1％的薄荷醇对水杨酸促透效果最佳，而由1％氮酮、2.5％丙二醇、2.5％油酸、1％薄荷醇合用对环吡酮胺的体外经皮渗透虽具有明显的促进作用和时滞明显缩短，但是与二联使用透皮促进剂比较并无明显优点。

1.1.6 齐多夫定 Thomas等［11］评价了单独或两种不同渗透促进剂及一种渗透促进剂与电流联用对齐多夫定透过离体鼠皮的促进效果。结果显示，单独应用，渗透作用有显著性差异：亚麻酸> 薄荷醇> 油酸> 桉油素>赋形物。桉油素和油酸联用能协同地提高经皮流量，同时减少迟滞时间，而薄荷醇和油酸或亚麻酸联用则未观察到此作用。另薄荷醇或桉油素与电流联用能显著增加齐多夫定的累计渗透量，减少迟滞时间，但未增加稳态流量。

1.2 抗炎类

1.2.1 吲哚美辛 查振中等［12］发现薄荷醇和氮酮使吲哚美辛的透皮速率均极显著增加，分别比对照组增加6.21、4.91和6.92倍；联合应用时，透皮速率比单独应用时显著增加(P

1.2.2 双氯芬酸钠 许卫铭等［15］以兔皮为屏障，研究了薄荷醇及其二组分系统（薄荷醇－月桂氮酮、薄荷醇丙二醇）对双氯芬酸钠的促透作用。结果显示，单独使用丙二醇、薄荷醇和月桂氮酮的药物渗透作用没有它们与薄荷醇联合使用时明显。表明含薄荷醇的二组分系统能增加药物的皮肤通透性。王晖等［16］运用灰关联聚类法，评价了氮酮、薄荷醇、冰片、油酸、蛇床子挥发油对双氯芬酸钠促透效果。结果表明，氮酮、薄荷醇促透效果最好，冰片、油酸、蛇床子挥发油次之。灰关联聚类法可客观地、公正地评价促透剂的促透效果。

1.2.3 奥沙普秦 成明建等［17］采用改进Franz扩散池，比较几种常用促渗剂对奥沙普秦渗透速率的影响。结果显示，氮酮、氮酮+薄荷醇(1∶1)不能明显提高奥沙普秦的渗透速率( P>0.05)，而薄荷醇、丙二醇、氮酮+丙二醇(1∶1)、丙二醇+薄荷醇(1∶1)能显著提高奥沙普秦的渗透速率(P

1.2.4 塞来考昔 Yener等［18］分别以油酸和薄荷醇为渗透促进剂，以离体人体皮肤为屏障，考察了对塞来考昔凝胶剂、乳剂和膏剂3种不同剂型的促进作用。结果表明，油酸促进作用强于薄荷醇，塞来考昔在凝胶剂中的渗透率比乳剂和膏剂中的大。

1.3 抗肿瘤类：氟脲嘧啶(5FU)王晖等［19］探讨了薄荷醇及其分别与氮酮、油酸、丙二醇组成的二组分系统对5FU经皮渗透和贮库效应的影响。结果表明，不同浓度薄荷醇对5Fu经皮渗透均有明显的促进作用，其中含2％浓度的薄荷醇组作用最强；含2％和4％薄荷醇的组有显著的贮库效应。几种促透剂单独应用或与薄荷醇联合应用时，5Fu的经皮渗透均有显著或极显著的增加。

1.4 抗肾上腺素药：普萘洛尔Amnuaikit等［20］研究了薄荷醇、桉油素、丙二醇三种萜类渗透促进剂对以乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮为基质的普萘洛尔膜剂的皮肤渗透促进作用。结果表明，5％和10％薄荷醇对2 mg/cm2普萘洛尔的渗透率分别是24.0 μg/（cm2・h）和28.2 μg/（cm2・h），均低于桉油素，但高于丙二醇。薄荷醇和丙二醇二组分系统的渗透率要低于桉油素和丙二醇二组分系统的渗透率。Zahir等［21］以离体豚鼠腹部皮肤为屏障，研究了薄荷醇对S()普萘洛尔(SPL) 和消旋普萘洛尔(RSPL)的渗透促进作用。发现薄荷醇存在的情况下，SPL的渗透系数高于RSPL，二者增强因子分别为2.12和0.85，与空白组相比迟滞时间均减小。提示薄荷醇对普萘洛尔渗透作用具有对映选择性。Kunta等［22］研究表明以薄荷醇为渗透促进剂的普萘洛尔亲水凝胶基质的对离体鼠皮的渗透性要明显高于空白组（P

1.5 激素类：褪黑激素 Kanikkanna等［23］评价了脂肪醇、脂肪酸及萜类物质对透皮贴剂中褪黑激素在裸鼠皮肤的渗透促进作用。结果，5％的薄荷醇和柠檬烯对褪黑激素的促进作用最大，渗透增强比分别是2.1和2.0（P

1.6 局部麻醉类：利多卡因徐颖颖等［24］采用改良的Franz扩散池，研究了1％，3％，5％的薄荷醇和1％，3％，5％的氮酮以及3％的薄荷醇与3个不同浓度的氮酮联用对利多卡因凝胶离体小鼠皮肤渗透性的影响，发现3％浓度的薄荷醇对利多卡因有明显的促渗作用。

1.7 抗精神药：盐酸氯丙嗪 王晖等［25］采用正交试验方法，在离体透皮实验装置上进行透皮试验最佳处方筛选和确定，并用小鼠进行镇静实验。发现2％的薄荷醇、4％的氮酮、5％的丙二醇及60％的乙醇组成的复合促渗剂对氯丙嗪的体外透皮作用具有显著的促进作用，由此组成的盐酸氯丙嗪透皮液外涂小鼠皮肤后可产生明显的镇静作用。

2 薄荷醇促进药物透过鼻腔粘膜

鼻粘膜和其它生物膜一样具有“脂质筛”的特点，对水溶性化合物及大分子物质透过性很低，常需加入渗透促进剂增强穿透作用，以提高生物利用度。

2.1 呋塞米 王晖等［26］采用大鼠在体鼻重循环方法，研究了呋塞米鼻腔吸收的量效关系及薄荷醇对其鼻腔吸收的影响。结果显示，薄荷醇具有显著的粘膜吸收促进作用，但随着薄荷醇浓度的增加，呋塞米的吸收速率常数反而减少，黏膜促透作用并不随薄荷醇的浓度增高而增强。认为这可能与鼻粘膜的吸收存在饱和现象，或者甚至因薄荷醇浓度增高而阻塞药物的吸收有关。

2.2 胰岛素 王晖等［27］通过建立糖尿病大鼠模型，用薄荷醇预处理鼻腔，对胰岛素鼻腔给药药理生物利用度进行了研究。发现用不同浓度薄荷醇预处理鼻腔后，在2.0～3.0 h时薄荷醇对胰岛素的鼻腔吸收具有显著的促进作用，胰岛素鼻腔吸收的药理生物利用度比空白对照组分别增加5.77、7.00和3.12倍，但亦发现当薄荷醇浓度较高时，促进作用并不随之增强，认为可能与浓度较高时，阻塞了药物转运通道，反而阻碍了胰岛素的吸收有关。

3 薄荷醇促进药物透过胃肠粘膜

近年来发现胃肠黏膜上皮细胞内含有一些酶，如硫酸结合酶、氨基酸脱羧酶、水解酶等，使一些药物的吸收变得困难，生物利用度明显降低；对一些分子量比较大的药物，则难以透过肠黏膜上皮细胞，这些均使一些药物吸收变得困难，难以发挥应有的疗效［28］。如何提高药物的经胃肠吸收，也成为研究的一个热点。

3.1 胰岛素徐琛等［29］以血糖水平为指标，考察了不同促吸剂对胰岛素溶液经结肠给药后降血糖作用的影响并计算药理生物利用度，发现含桉油醇、癸酸钠、脱氧胆酸钠和薄荷醇的胰岛素溶液(5 U・kg1 )均可降低血糖(P

3.2 法莫替丁 许卫铭等［28］采用在体大鼠肠段回流实验，通过回流药液在肠道中循环前后量的变化，比较了不同浓度薄荷醇对法莫替丁肠道吸收的促进作用。结果发现，不同浓度的薄荷醇对同一浓度回流药液的累积吸收量和吸收百分率都有不同程度的影响，其中2％薄荷醇促进吸收最明显(P

3.3 尼群地平 黎新荣等［30］将冰片、薄荷醇分别与尼群地平合用，考察了其对尼群地平在家兔体内吸收的影响。结果显示，与对照组比较，冰片能使尼群地平在家兔体内吸收过程中Cmax和AUC分别提高95％，增大88.7％；而薄荷醇则不明显，分别只提高14.6％，增大20.6％。

4 薄荷醇促进药物透过口腔粘膜

赵怀军等［31］利用蛙皮与口腔黏膜相似的特点，在双室透皮扩散装置上进行体外透黏膜吸收实验，研究薄荷醇在体外对环丙沙星黏膜吸收的影响。发现使用薄荷醇后，环丙沙星的渗透系数均表现为下降趋势，尤其是0.2％浓度薄荷醇组下降作用最明显(P

5 促渗透机理的研究

薄荷醇属于萜(烯)类渗透促进剂， 其主要作用机理之前被认为是破坏角质层中细胞的脂质屏障，增加药物从水溶性基质向角质层的分配［32］和与其作用于皮肤表皮和引起超微结构的改变密切相关［33］。Kunta等［22］研究认为薄荷醇能够优先地分配进入细胞间隙的角质层，然后可逆地裂解细胞间脂质，从而增加药物的透过。Kitagawa等［34］采用自旋标记研究皮肤角质层的类脂质，发现薄荷醇增加了脂质双分子层的流动性，使得药物的渗透率提高。

6 展望

薄荷醇是一种良好的中药渗透促进剂，目前的研究主要集中在对经皮给药中的研究，对鼻腔、胃肠给药等有所涉及但还较少，扩展对薄荷醇促渗透作用的研究，将使其使用不在停留于传统经验中，具有科学理论的指导，而更加广泛的应用。进一步探讨究竟具有何种理化性质的药物能被薄荷醇促进渗透，以及薄荷醇促渗透的确切机理，对薄荷醇的使用具有相当重要的意义。

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篇（6）

1药理学特性

1.1 DEX 是一种高效、高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，为咪唑类衍生物。受体选择性α2∶α1=1620∶1，α2肾上腺受体主要分布在交感神经末梢和中枢神经系统的肾上腺神经元中，被刺激后可抑制去甲肾上腺素的释放，表现为血中儿茶酚胺浓度降低。

1.2 α2肾上腺受体有3种亚型（α2α，α2β，α2C）这些受体亚型分布广泛，并各自发挥其独特作用。目前认为α2α受体亚型介导了非选择性α2肾上腺素受体激动剂的镇静遗忘和镇痛作用及抗交感神经作用。α2C受体亚型介导了其激动剂的抗焦虑作用，α2β受体亚型与其激动剂结合后可产生短暂的血压升高反应[1]。DEX作为新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂，临床具有镇痛和镇静、抗焦虑作用。

1.3作用部位在脊髓水平通过作用于脊髓突触前和突触后膜α2肾上腺素受体，抑制肾上腺素的释放，并使细胞超级化，抑制疼痛信号向脑的传导，增加脊髓神经元αch释放，NO合成、释放增多参与镇痛调节。于脊髓上水平作用于蓝斑核内的α2受体抑制交感活动，产生镇痛、抗交感、类似自然睡眠的镇静。DEX静脉注射后，半衰期约为6 min；终末清除半衰期约为2 h；在肝脏代谢，尿及粪便清除。

2围术期应用

2.1术前用药 研究表明：术前肌内注射DEX 1 ug/kg，镇静及抗焦虑效果与0.08 mg/kg咪唑安定相当。麻醉诱导前肌内注射2.5 ug/kg的DEX可以稳定围术期血流动力学，降低心肌缺血和心肌梗塞的发生 ，可以抑制气管插管时的血流动力学波动，减轻手术创伤所致的全身炎性反应，且术后无痛时间延长，可作为术前用药。

2.2在区域麻醉中的应用 硬膜外或蛛网膜下腔应用α2肾上腺素能受体激动剂：引起神经细胞膜超极化，能明显缩短运动神经阻滞的起效时间，并延长运动与感觉神经阻滞持续时间的作用。

2.3麻醉诱导和维持 目前DEX 用于全身麻醉的推荐剂量为负荷剂量不超过1ug/kg，在10 min内缓慢注射完毕，维持剂量为0.1～0.7 ug/kg/h。DEX 可减轻气管插管及拔管时的应激反应， 维持血流动力学的平稳。研究证明[2-3]，DEX可以减少吸入和静脉麻醉剂和阿片类药物的用量，可减少七氟烷的用量达17%，也可以降低静脉麻醉剂，包括硫喷妥钠、依托咪酯、丙泊酚等的用量。DEX使芬太尼的用量从68 μg/kg降至40 μg/kg，且明显降低心肌缺血的风险。作为全身麻醉辅助药，DEX可大大减少全身用量，减轻抗阿片类药物引起的肌肉强直和气管插管、拔管时的应激反应，减少全身麻醉恢复期的呼吸抑制、寒战、谵妄等不良反应。

2.4麻醉苏醒期和术后 DEX具有良好的镇静、 镇痛作用，明显减少吸入麻醉剂和静脉麻醉剂以及阿片类药物的用量，从而改善麻醉后的复苏。DEX可减轻全麻拔管期患者的心血管反应，同时降低躁动发生率且有术后早期镇痛的作用[4]。临床发现谵妄是老年患者常见的术后并发症之一。术后谵妄的老人脑葡萄糖代谢率明显降低，由于葡萄糖是脑细胞能量代谢的唯一来源，术中麻醉及物可导致脑葡萄糖代谢率明显降低，大脑局部神经元活力降低，从而导致谵妄的发生，DEX为α2受体激动剂，有镇静作用，可降低全身应激反应，因而阻止脑葡萄糖代谢率进一步降低，从而控制了术后谵妄的发生[5]。

2.5其他 镇静和镇痛是ICU患者综合治疗的基础， DEX 优于其他镇静药物在临床上应用于ICU机械通气患者的镇静，起效快、停药后恢复快。根据DEX在维持镇静期间可唤醒能力的特点，在重症患者中具有独特优越性，是目前理想的ICU镇静剂。

3结论

综上所述，DEX是新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、交感神经抑制等多种作用。DEX是可以保持术中及术后唤醒能力的镇静药物，有利于术中及术后进行神经学检查及治疗。围术期应用DEX 还能够减少麻醉剂的用量，降低应激反应、稳定血流动力学，降低围术期心肌缺血的发生，并能发挥抗心律失常作用，能够预防术后寒战、谵妄的发生、无呼吸抑制，副作用少，值得在临床上广泛使用。

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篇（7）

早在20世纪80年代末，Breimer和Schellens等[1]就首次提出同时使用多个探针药物（Cocktail法）来评价多个细胞色素P450（CYP450）亚型酶的活性，并对其可行性和用途作了充分的阐述。目前Cocktail法主要用于西药的药物代谢研究，有关中草药对CYP450的影响作用的报道尚不多见，其在中药的药物代谢研究方面还是一个比较新的研究领域，其应用价值和重要意义不容忽视。笔者现就国内外采用Cocktail法在中药代谢研究中的应用进行综述，为该领域的研究工作提供参考。

1 关于Cocktail探针药物法

Cocktail法是指同时给予多种相对低剂量的探针药物，测定生物样本中每个探针药的代谢率或其他代谢分型指标，以获取多个代谢酶的表型信息，对于那些有多重代谢途径的剂量设计有极为重要的意义。该方法的优点在于多个代谢途径的信息可在单个试验过程中获得，真实地反映出药物对CYP450不同亚型代谢酶的影响，并将个体间影响降至最低，此方法简便、快捷、准确、灵敏，适合进行探针药物血清浓度的测定。

2 Cocktail探针药物法研究中药对细胞色素P450酶的影响

由于中药含有多种成分，很难用一种或几种药效成分来说明其疗效的机制，而且中药在临床上常常是复方应用，更增加了疗效作用机制阐释的难度。因此，研究人员开始尝试以中药单一药效成分或药效部位或中成药复方等为研究对象，探讨其对CYP450的作用机制，以期解释中药在临床发挥疗效的机制以及配伍用药的合理性和安全性，为临床合理应用中药提供依据。目前研究主要有以下几个方面：①中药单体药效成分对CYP450的影响；②单味中药提取物对CYP450的影响；③从中药配伍药对和十八反、十九畏的角度进行CYP450的研究；④中成药（如中药注射液）对CYP450的影响。其中中药提取物、中药配伍和复方研究是关注的热点。

2.1 中药提取物对细胞色素P450的影响

近年来，国内已有一些文献报道采用Cocktail法研究中药提取物或药效部位对CYP450酶的诱导或抑制作用。石氏等[2]考察了三七总皂苷对CYP450亚型CYP1A2和CYP3A4的影响，结果三七总皂苷探针药物咖啡因体外半衰期（19.24±2.37）min与对照组（25.15±2.02）min存在统计学差异（P

明三七总皂苷对CYP1A2有诱导作用，而对CYP3A4没有影响。李氏等[3]研究了三七总皂苷对CYP450的影响以及与尼莫地平或华法林钠合用时是否会产生药物间相互作用。结果表明，三七总皂苷注射液对尼莫地平和华法林钠在大鼠体内的药动学参数t1/2、AUC（0-t）、AUC（0-）、V1、CL、MRT（0-t）均未见有统计学差异，但有增加尼莫地平药时曲线下面积（AUC）降低血浆清除率趋势，也使华法林钠在大鼠体内的tmax、t1/2、AUC有升高的趋势。由于尼莫地平为CYP3A4的底物，提示经三七总皂苷长期诱导后使药动学参数的改变可能是由于对大鼠肝CYP3A4产生一定抑制作用所致。中药黄芪在临床上常用于治疗糖尿病，疗效较为显著。张氏等[4-5]采用糖尿病大鼠模型考察了中药黄芪对CYP2E1、CYP3A4活性的影响，比较了黄芪给药组和空白对照组、模型组的氯唑沙宗、氨苯砜的含量，结果三者之间差异均无统计学意义（P>0.05），推测黄芪水提液对CPY2E1、CYP3A4没有诱导或抑制作用。鲍氏等[6]通过体内比较咖啡因代谢率和体外蛋白印记法，分析了白花蛇舌草水提取物对CYP450的影响，体内、体外实验结果均显示，白花蛇舌草水提取物对CYP1A2没有抑制作用。

2.2 中药配伍对细胞色素P450的影响

中药配伍是中药复方用药的关键，合理的配伍能够起到增效减毒作用。奚氏等[7]利用探针药丙咪嗪对半夏、生姜配伍后的代谢进行了研究。结果表明，半夏、生姜及半夏与生姜配伍组均可诱导CYP酶，而半夏与生姜配伍运用与单用半夏比较，发现配伍能抵消半夏单用对CYP酶的抑制作用，可加速半夏毒性药物在体内的代谢，可能具有消除不良反应的作用，为揭示相畏相杀配伍的科学内涵提供了依据。葛氏等[8]通过与乌头组比较，浙江不同产地的浙贝母配伍乌头（1+1）之后，对CYP2E1的活性有明显的诱导作用，而对于CYP3A4有明显的抑制作用。提示浙贝母反乌头可能与诱导CYP1A2和/或CYP2E1这两种可激活前致癌物和前毒性物质的同工酶有关；另一方面，也可能与抑制CYP3A4这一代谢药物酶有关，从而可能使乌头毒性物质代谢缓慢，在体内引起积蓄，进而可能导致机体中毒或产生不良反应。翁氏等[9]研究了戊己丸9个不同配比方以及黄连、吴茱萸、白芍3个单味药对大鼠体内药物代谢酶的影响，结果表明，对CYP1A2酶活性的影响从高到低的次序为：8号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=12∶2∶3）、9号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=12∶6∶6）、7号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=12∶1∶12）、6号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=6∶6∶3）、1号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=3∶1∶3）、2号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=3∶2∶6）、4号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=6∶1∶6）、3号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=3∶6∶12）、5号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=6∶2∶12），结果提示，复方中黄连剂量与酶活性呈现正相关，小、中剂量水平的吴茱萸或白芍能增高CYP1A2酶活性，而高剂量吴茱萸或白芍对CYP1A2没有活性抑制作用。由此验证了戊己丸中中药配伍比例的不同可引起药效差异，说明配伍比例对临床药效的发挥和取舍有直接的影响。

2.3 中成药对细胞色素P450的影响

刘氏等[10]使用3种Cocktail探针药物茶碱、氯唑沙宗和咪达唑仑，通过药动学参数变化评价了血栓通注射液对大鼠P450亚型CYP1A2、CYP2E1及CYP3A4的诱导或抑制作用，连续注射14 d血栓通注射液后，与用药前比较，茶碱、咪达唑仑的血药浓度及其药动学参数未见显著性改变；但低剂量组和高剂量组中氯唑沙宗的AUC（0-t）减少，ρmax明显降低，CL/F显著增加，t1/2和Vd/F变化不明显，高剂量组中tmax有所降低（P

王氏等[11]以剂量7.5 mL/kg和15 mL/kg连续给予小鼠生脉注射液注射6 d，2个剂量的生脉注射液均能提高小鼠肝脏系数和肝CYP含量，低剂量和高剂量组小鼠CYP含量分别增加了40.3%（P

陈氏[12]观察了大鼠离体实验和整体实验2个途径，使用3种探针药物茶碱、氨苯砜和氯唑沙宗，通过药物代谢的药动学参数评价脉络宁注射液临床剂量及高剂量对CYP1A2、CYP3A4及CYP2E1的诱导或抑制作用，实验发现高剂量应用时对CYP3A4、CYP2E1有弱的抑制作用，临床剂量均无显著影响。脉络宁注射液在治疗脑梗死、冠心病中最为常用，临床使用时，必须充分考虑脉络宁注射液给药剂量对合用药物代谢的影响，必要时还应注意调整合用药物的给药剂量，以制定合理的用药方案，将可能出现的不良代谢性药物相互作用降到最小程度。

丹参注射液是目前治疗心脑血管疾病的主要中药注射剂之一，常与其他药物联合应用。刘氏[13]考察了丹参注射液对CYP450酶的影响，Cocktail探针药物包括咖啡因、美托洛尔和氨苯砜，分别考察对CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4活性的影响，通过高效液相色谱法检测探针药物的代谢率来评价丹参注射液对CYP450各亚型的影响，结果显示，丹参注射液对CYP2D6有抑制作用，对CYP1A2和CYP3A4影响不显著，临床应用丹参注射液时，应关注其对CYP2D6的抑制作用，避免联合用药引发CYP2D6介导的药物相互作用。

灯盏细辛注射液也是治疗心脑血管疾病的中药制剂。许氏[14]通过大鼠体内、体外实验评价灯盏细辛注射液对CYP450的影响，探针药包括茶碱、氨苯砜、氯唑沙宗。结果显示，正常剂量的灯盏细辛注射液对大鼠CYP450酶亚型CYP2E1有轻微抑制作用，高剂量对大鼠CYP450酶亚型CYP2E1和CYP3A4有轻微抑制作用。石氏等[15]考察了血塞通注射液和川芎嗪注射液对CYP450影响，结果血塞通组中咖啡因的体外半衰期（19.24±2.37）min较对照组（25.15±2.02）min明显缩短（P

水氏等[16]考察了玉泉丸对大鼠CYP450活性的影响，生理盐水组、西咪替丁组、苯巴比妥钠组和玉泉丸组探针药物t1/2分别为（93.51±9.21）、（161.67±10.95）、（85.36±8.98）、（31.12±7.09）min。玉泉丸组探针药物的半衰期与空白对照组比较差异有统计学意义（P

魏氏等[17]采用Cocktail法考察了六味地黄丸对大鼠肝微粒体代谢酶P450活性的影响，比较了生理盐水组、西咪替丁组、苯巴比妥钠组和六味地黄丸组探针药物药动学参数，结果空白对照组、酶诱导剂组和酶抑制剂组及六味地黄丸组各组探针药物的t1/2分别为（93.5±9.2）、（161.7±11.0）、（85.4±9.0）、（67.0±6.7）min，Cmax分别为16.08、17.07、12.46、25.65 mg/L。结果表明，六味地黄丸组与空白对照组相比tmax差异无统计学意义（P>0.05），而Cmax差异有统计学意义（P

刘氏等[19]考察了临床剂量和高剂量黄葵胶囊对CYP450的影响，给予3种不同的探针药物茶碱、氨苯砜、氯唑沙宗，分别评估CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1的活性，发现高剂量的黄葵胶囊给药后氨苯砜为给药前的0.63倍，氯唑沙宗为给药前的1.75倍，对CYP3A4有弱诱导作用，对CYP2E1有弱抑制作用，临床等效剂量均对CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1活性无明显影响，临床给药时，应充分考虑给药剂量对合用药物代谢的影响，将可能出现的不良代谢性药物相互作用降低到最低程度。

许氏等[20]考察了振源胶囊对CYP450的影响，结果表明振源胶囊组与空白组比较咖啡因的代谢加快，其t1/2缩短，差异有统计学意义；而氨苯砜的代谢减慢，t1/2延长，差异有统计学意义；氯唑沙宗的代谢差异无统计学意义（P>0.05）。说明振源胶囊对CYP1A2具有诱导作用，对CYP3A4具有抑制作用，对CYP2E1无影响。

3 小结

由于中药的成分十分复杂，体内代谢过程不甚清楚，其疗效作用机制和配伍组方原理的研究缓慢。所以，中药复方应用时对药物相互作用应给予更多的重视。因中药在体内也要经过CYP450酶的代谢，所以，通过研究中药对CYP450产生的影响，有助于了解中药及其成分或成分群之间以及与西药合用的相互作用、变化规律及临床疗效的相关性，揭示中药配伍组方理论的实质，也能使中药复方或中西药合用或组方制剂提高疗效、降低不良反应等，发挥单药所不具有的作用，显示合理并用药物的优越性；相反，不合理的配伍或联合用药可使药物疗效降低或不良反应增加。Cocktail法具有强大的分析能力和广泛的适用性，也是鉴定药物间是否存在着相互作用的有效方法。在体内应用Cocktail法可以对药物的相互作用进行更快、更早的定性，为后期大量的临床研究提供指导，也为临床复方给药的组方提供依据。

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篇（8）

苦参是一种有着多方面药理活性和多种临床用途的传统中药。文章主要对苦参的部分药学研究成果进行综述，为深入开发研究提供借鉴资料。

【关键词】 苦参 药理

中药苦参Sophora flavescents Ait.为豆科槐属植物，是我国历史悠久的传统中药之一，具清热燥湿、杀虫、利尿等功效。临床研究证实，苦参含有多种化学成分并分别具有不同的化学活性。苦参传统药理以抑菌、抗心律失常为主，现代药理研究有抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、抗肝损伤、抗肝纤维化、中枢抑制、抗生育、平喘、对心功能影响作用研究及免疫药研究等［1］。本文对苦参药学研究成果予以综述，以期利于本领域的进一步研究。

1 抗心血管药理

1.1 抗心律失常大量实验研究表明，苦参碱类生物碱在抗心律失常方面具有肯定而显著的作用。给小鼠腹腔注射或大鼠和兔静脉注射苦参总碱、苦参碱均能对抗多种实验性心律失常，对乌头碱所致心律失常作用尤佳，认为其作用机制是一种非特异性“奎尼丁样”作用，即通过影响心肌细胞膜钾、钠离子传递系统，降低心肌应激性，延长不应期，从而抑制异位节律点。苦参碱能明显对抗乌头碱、氯化钡和结扎左冠状动脉前降支诱发的大鼠室性心律失常，也能明显对抗氯化乙酰胆碱CC1-Ach混合液诱发的小鼠心房纤颤或扑动。大鼠心电图实验证明苦参碱有负性频率和负性传导作用。这些作用可能是苦参碱抗心律失常作用的药理学基础。有研究报道，乌头碱可使心肌细胞膜的Na+通道持续开放，加速Na+内流，促使心肌细胞膜去极化而诱发心率失常；苦参碱可抑制乌头碱诱发大鼠左心房自律性作用，延长乌头碱诱发自动节律的潜伏期和减慢其初始率，有效对抗乌头碱的心脏毒性，认为苦参碱可能有直接抑制心肌细胞膜钠内流的作用。苦参碱的抗心律失常作用可能是多途径的，既可能是对心脏的直接抑制作用，也可能延长ERP，提高DET。是否有β-阻滞剂样作用尚有待进一步证实，对钙钾通道电流作用尚无报道［2］。

OMT通过减少TNF生成，抗氧化和减少能量消耗，保护线粒体等发挥在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用［3］。尹永英等［4］认为氧化苦参碱可通过降低心肌缺血时MDA的生成、升高SOD活性，保护心肌细胞膜，并同时使NO含量增加、NOS活力增强，其作用机制可能与氧化苦参碱抑制脂质过氧化产物生成、增强内源性抗氧自由基活性等有关。

1.2 强心作用据李青等报道，氧化苦参碱(0.5，5，50 mol/L )能明显增加正常离体蟾蜍心肌收缩力、心输出量，强心同时不增加心率；显著增加戊巴比妥钠和低钙离体心衰模型的心肌收缩力、心输出量(P

1.3 抗缺氧、扩血管、降血脂作用苦参总碱能扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，扩张离体兔的肾及耳血管，但对后肢血管无明显影响，有一过性的降压作用，能延长小鼠在常压下的耐缺氧时间。血脂增加，血黏度增高是动脉粥样硬化的危险因子，用苦参碱50 mg/kg能显著降低大鼠实验性高脂血症的血清三酰甘油，升高HDL水平，降低血黏度，使血液流变学各项指标有所改善。另一方面，苦参碱有抑制纤维蛋白原降解产物的作用，表现在能显著抑制大鼠主动脉内皮细胞释放乳酸脱氢酶及平滑肌细胞的增殖，减少小鼠腹腔巨噬细胞分泌白细胞介素1(IL-1) 。因此苦参碱在防治动脉粥样硬化方面具有一定的意义［6］。

2 抗肿瘤作用

苦参抗癌的主要作用在于其所含的生物碱。 用复方苦参注射液(每毫升含苦参总碱50 mg，黄芪生药50% )肌注，2次/d，24 ml/次，一般用药2～4周，经治疗，在化疗过程中出现白细胞(WBC)低于4×109/L的l2例不同恶性肿瘤患者WBC有升高趋势；3例单纯白细胞减少症患者WBC升至正常水平［7］。敖江帆［8］在临床观察中采用中西医结合治疗中晚期食道癌，发现在放疗中加用复方苦参注射可有效提高原发癌症近期疗效，防治放射性食道炎的发生，其机理可能在于其本身具有抗癌作用。

对小鼠移植性S180肉瘤血管形成的抑制作用据孔庆志等［9］报道，苦参素具有明显的抑制S180肉瘤作用，其大剂量组抑瘤率为31.36%。中、大剂量苦参素组的S180、瘤体内微血管密度均明显低于对照组；免疫组化显示苦参素大剂量组可抑制S180瘤体内VEGF、bFGF的表达。

3 抗肝纤维化

目前认为，肝脏慢性炎性损伤是肝纤维化过程的中心环节。细胞因子在炎症反应和肝纤维化过程中起着关键作用。而苦参中提取的苦参碱类成分具有抗肝纤维化功能。胡彦武等通过对小鼠实验发现氧化苦参碱干预可以降低TGF-D，mRNA的表达，显著减轻小鼠肝脏组织内炎症活动度和抑制肝内胶原纤维增生，推测氧化苦参碱抗肝纤维化的作用是通过下调TGF-D基因表达水平实现的。甘乐文等发现，氧化苦参碱抑制肝组织炎症与肝纤维化的机制，可能与下调血清TNF-α水平与抑制巨噬细胞和肝KC分泌TNF-α、IL-1和IL-6有关。胡彦武等［10］认为苦参碱类成分抗肝纤维化作用的机制是全面且广泛的，包括抗炎、抗病毒、保护HC，抑制ECM合成，促进ECM降解，减少ECM沉积，以及综合作用机制等。

4 治疗慢性乙型肝炎作用

郭景梅［11］采用苦参碱和干扰素在临床上治疗慢性乙型肝炎，结果显示HBeAg，HBV-DNA阴转率为43.48%。张伟东等［12］对159例慢性乙肝患者分两组，治疗组86例用苦参素600 mg静脉滴注，对照组73例用甘草酸二铵(甘利欣)150 mg静脉滴注，两组均1次/d。疗程为2个月。分析两组治疗前后肝功能、乙肝病毒DNA(HBV-DNA)恢复情况及不良反应的发生情况。结果显示， 两组的丙氨酸氨基转移酶复常率分别为81%和84%(P>0.05)，而在血清总胆红素复常率上治疗组(76%）高于对照组(63%)(P0.05)，在HBV-DNA阴转率治疗组(43%）明显高于对照组(12%)(P

5 抗惊厥作用

苦参与广豆根、苦豆子3种药中所含的苦参碱有明显镇静、镇痛作用，能抑制小鼠自发活动，拮抗苯丙氨所致兴奋，加强戊巴比妥、水合氯醛和氯丙嗪等的中枢抑制作用。对化学、热刺激有明显镇痛作用。

另外，苦参还有镇痛、平喘作用，治疗湿疹、调节免疫系统功能也有一定作用。

苦参有广泛的药用价值，引起人们的广泛关注，尤其是氧化苦参碱和苦参碱的药理作用则更是引起人们的兴趣。相信苦参必将有一个广阔的前景。本文主要对苦参的部分研究成果进行综述，以便研究者的进一步研究。

参考文献

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篇（9）

[中图分类号] R285.5 [文献标识码]C[文章编号]1673-7211（2009）02（b）-153-02

灵芝属担子菌纲多孔菌科灵芝属的真菌，常用其子实体，是一种珍贵的药用真菌。历代医家都认为灵芝能治疗多种疾病，将其列为上品。最早的药学著作《专著神农本草经》谓：“久味苦平，主治胸中结，益心气，补中，增智慧，不忘，久服轻身不老。”李时珍《本草纲目》中也详尽记述道：赤芝，苦平无毒，主治胸中结、益心气、补中、增智慧、不忘；紫芝，甘温无毒，好颜色、治虚劳、治痔[1]。

现代药理和临床研究证明，灵芝具有多方面生理活性和药理作用。近年来，国内外学者提出近百篇研究报道。现就灵芝的化学成分、药理作用、临床应用作一简要综述。

1 灵芝的化学成分

灵芝所含化学成分复杂，目前已知含有糖类（还原糖和多聚糖）、多种氨基酸（天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸，谷氨酸、丙氨酸、甘氨酸、胱氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸等）、蛋白质、多酞、甾类、三萜类、挥发油、香豆精苷、生物碱、树脂、油脂、多种酶类（酯酶、麦芽糖酶、漆酶、蔗糖酶、棉子糖酶、淀粉酶、凝乳酶、纤维素酶、半纤维素酶，单宁酶，尿酶、胰蛋白酶、酯酞酶等）。此外还含有钼、锌、镉、铅、钴、镍、锰、铁、磷、硼、镁、钙、铜、铬、钒、铍、镱、钇、钪、铈、锶、钡等二十四种微量元素[2]。

干的赤芝子实体含水份12%～13%，纤维素54%～56%，木质素13%～14%，灰分0～0.22%，粗脂肪1.9%～2.0%，总氮1.6%～2.1%，原糖4.5%～5.0%，多糖1.0%～1.2%，甾体0.14%～0.16%，总酚0.08%～0.12%。

2 灵芝的药理作用

2.1 对神经系统的作用

对中枢神经系统有镇静作用，实验证明灵芝制剂能减少小鼠的自主活动，加强利血平及氯丙嗪的中枢抑制作用。拮抗苯丙胺的中枢兴奋作用，延长戊巴比妥钠的睡眠时间，加强阈下剂量戊巴比妥钠的睡眠作用。能对抗电性惊厥[3]。

灵芝中的云芝糖肽（PSP）具有确切的镇痛作用，它不仅对急性皮肤痛和内脏痛有镇痛作用，而且对急性（甲醛溶液致炎等）和慢性（佐剂性关节炎）炎症性疼痛都有明显的镇痛作用，并呈现明显的量效关系。用药后2 h左右，镇痛作用消退，与度冷丁比较，PSP的镇痛强度较弱，持续时间较短[4]。

2.2 对心血管系统的作用[5，6]

2.2.1 强心作用对离体蟾蜍心脏，灵芝能显著增加心脏收缩幅度及减慢心率，对在体兔心脏也能加强收缩力。

2.2.2 对血压的影响灵芝热水浸出物对Wister及自发性高血压大鼠均有降压作用，口服3 h降压作用最明显。临床初试亦证明有降压及降血脂作用。

2.2.3 对冠状循环的影响预先静脉注射赤芝液（3 g/kg），对给正常清醒家兔静脉注射脑垂体后叶素引起的急性心肌缺血有一定的保护作用；能使心电图（VS导）高耸的T波显著降低。

2.2.4 对心电图的影响赤芝恒温渗滤液及乙醇提取液静脉注射仅使家兔心电图（Ⅱ导）R－R间期缩短。腹腔注射赤芝冷醇提取液26.4 g/kg仅使麻醉猫心电图P-P间期延长，而腹腔注射35.2 g/kg或静脉注射8.8 g/kg时除出现心率减慢外，可使P-P间期延长，T波倒置或双相，S-T段压低，静脉注射大剂量时可发生室性早搏或室性节律，提示中毒剂量赤芝可抑制房室传导，提高心室自律性。

2.2.5 抗血凝作用日本学者研究灵芝热水提取物对内毒素引起大鼠弥漫性血管内凝血的影响，结果表明灵芝能阻止内毒素引起的血小板减少和纤维蛋白原减少。灵芝能阻止用内毒素的高血脂大鼠肝静脉中的血栓形成[6]。在试管内证明灵芝能抑制血小板聚集及凝血酶的作用，而且能够提高人体老化的红细胞变形能力[7]。

2.3 对呼吸系统的作用

2.3.1 镇咳对小白鼠氨水引咳法的镇咳试验，灵芝有明显的镇咳作用，可使氨水刺激引咳的潜伏期延长，或使咳嗽次数明显减少。

2.3.2 平喘赤芝制剂对组织胺引起的离体气管平滑肌收缩有解痉作用，而且与给药浓度成正比[5，6]。

2.4 对内分泌和代谢的作用

北京医学院研究赤芝液对大剂量氢化可的松所致“耗竭”现象有影响，结果表明赤芝没有促皮质激素样作用[5]。河北新医大实验指出，赤芝水提液无雌激素或雄激素作用[8]。

实验表明，灵芝孢子粉醇提取物的水溶成分（Ganodezma tucidu spoze extract， Glse）注射受试小鼠，在无氧条件下，小鼠生存时间显著延长，并且有量效关系[9]。推测孢子粉能增强血液中红细胞和血红蛋白的含量，提高机体的带氧或合氧功能，并能降低机体耗氧量。

2.5 降血糖作用[10]

能减轻乙硫氨酸引起的脂肪肝，促进肝细胞再生，加强肝脏的解毒功能。

2.6 对机体免疫机能的影响[11，12]

2.6.1 提高机体非特异免疫能力赤芝及补气药党参、黄芪均能增强网状内皮系统的吞噬能力，且以赤芝的作用最强。赤芝与党参、黄芪组成的灵芝合剂作用更为显著。赤芝合剂还能增强网状内皮系统器官杀菌功能。

2.6.2 抑制过敏反应介质的释放灵芝发酵浓缩液能显著地抑制过敏反应介质的释放，且其作用强度与给药浓度成正比。

另据日本报道从灵芝中分得一种蛋白质LE-8具有免疫调节作用，可以抑制抗体产生。

2.7 抗炎抑菌作用

灵芝多糖能显著抑制巴油、烟雾和大肠埃希菌内的毒素所致的小鼠非特异性炎症；明显延长由亚硝酸钠所致低氧血症小鼠，氯化钡致心脏毒小鼠的生存时间；提高因肾上腺诱发急性肺水肿小鼠的生存率。其机制可能与之阻抑某些组织对白细胞的扣押作用相关，其特点与甾体抗炎药有相似之处[13]。有美国学者采用醋酸扭体法，证实灵芝的二氧甲烷提取物呈现明显的镇痛作用，抑制率为35.6%。

赤芝水提取液在试管中的浓度为0.125～0.500 g/ml时对肺炎球菌、甲型链球菌、白色葡萄球菌及流感杆菌，均有一定的抑制作用。赤芝的乙醇抽提物在试管内对大肠埃希菌、变形杆菌、痢疾杆菌及铜绿假单胞菌有一定的抑制作用[14]。

2.8 抗肿瘤作用

灵芝子实体的热水提取物中分离得多种水溶性多糖，其中的酸性β葡聚糖（FA）有明显的抑瘤作用。

2.9 毒性试验

赤芝恒温渗滤液给小白鼠一次腹腔注射的半数致死量为（38.30±1.04） g/kg体重。赤芝热醉提取液给小鼠一次腹腔注射的致死量为6.75 g/kg体重，最小致死量为5.00 g/kg体重。动物的急性及亚急性试验均表明，灵芝的毒性极低[15]。

3 灵芝的临床应用

3.1 治疗神经衰弱

许多临床报道均指出灵芝试剂对失眠及神经衰弱有较好的疗效。一般用药后10～15 d即出现明显的疗效，表现为睡眠改善，食欲、体重增加，心悸、头痛、头昏减轻或消失，精神振奋、记忆力增强，体力也增强。

3.2 治疗慢性支气管炎[16，17]

灵芝的各种制剂对治疗慢性支气管炎有较好疗效。对此病的咳、痰、喘三种症状均有一定疗效，对喘的疗效尤为显著。

灵芝制剂的疗效发生较缓慢，多在用药1～2周方生效，远期疗效也较好。

3.3 治疗白细胞减少症[14]

灵芝制剂对各种原因所致的白细胞减少症有较好的疗效。另外，灵芝制剂能增加红细胞、网织红细胞、白细胞、血色素和血小板。

3.4 治疗冠心病[18]

灵芝制剂对冠心病心绞痛及高血脂症均有一定疗效，能不同程度的降低血清胆固醇、三酰甘油和β脂蛋白。

3.5 治疗肝炎[19]

灵芝制剂可用于各种病毒性肝炎的治疗，总有效率为73.07%～97.00%，显效率为44.00%～76.40%。一般来说，对急性肝炎的效果较慢性肝炎或迁延性肝炎为好。

3.6 治疗心律失常[14]

采用灵芝注射液观察各种心律失常均有一定疗效。从心电图心律失常的类别来看，对房性及室性前期收缩尤其对阵发性心律失常，用药后数分钟即可奏效，对病程较长的病例，常在用药3～5 d出现疗效。

3.7 其他

对进行性肌营养不良和萎缩性强直等疾病，以及潜在型和慢性克山病、高血压、脑发育不全、视网膜色素变性等都有一定疗效。

4 展望

灵芝的研究虽然取得了一些可喜的成果，但由于其有效成分未能更多的分离出来，因此必须加强灵芝的植物化学研究，尽快分离出灵芝的有效成分，这将有助于进一步深入研究灵芝的药理作用，特别是研究灵芝的体内代谢和分子药理学效应。此外还应加强灵芝的临床药理学研究，使之更好地为人类健康服务。

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篇（10）

1 拆方研究的目的

一个复方，不仅药味较多，治法也常为几种并用。整方的药理作用虽有很多资料，但都为笼统、概略和表面的认识。通过拆方研究，可以明确方内某种治法或某味药所处的地位和作用。将分析和综合研究有机地结合起来，才有可能全面、深刻、精确地认识复方的本质。

1.1 确定发挥增效减毒作用的最佳组合

中药的特点之一是其配伍理论，经典的包括“君臣佐使”和“七情合和”理论。通过拆方研究，以药效学为指标，对传统方剂的组方原理、实质与内涵进行探讨，并在此基础上加以灵活运用，指导临床用药。中药配伍的主要目的是发挥增效减毒作用，因此，拆方研究也往往从药效和毒副作用入手而进行。如在真武汤的研究中表明，附子与方中其他药物如生姜合用则可增强全方的强心利尿作用，降低不良反应[1]。

1.2 确定中药复方中的主要药物或活性物质

中药理论认为，针对病因和主要症状的药物称为君药，协助君药加强疗效的称为臣药，而佐使药是协助君药或臣药发挥疗效的。从现代实验药理学研究的结果看，有些传统名方中君药的作用反映了该方主要药效，但有些方面的药效并非是君药的主要药效，这与所观察的药效指标有关。因此，通过拆方研究可以寻找方中主要作用药物，为改进方剂疗效，寻找最佳组方提供依据。聂氏等[2]运用化学与药理学紧密结合的方法，以免疫活性为导向评价指标，对六味地黄汤中调节免疫功能的活性成分进行了追踪分离，获得了CA4-3、马钱素(LGN)等多个活性部位或活性成分，对几种主要活性部位和成分的来源进行了研究，发现有几种活性成分分别来自于不同的单味药，进而研究发现，CA4是六味地黄汤发挥免疫调节作用的主要活性部位之一。

1.3 确定复方药物间的最佳剂量配比关系

中药复方中单味药用量的配伍有一定比例关系，方中药味的量发生变化时药效也往往随之改变。采用拆方研究原理，通过对治法或单味药的功能进行研究，比较药物不同用量配伍对某特定药效的影响，寻找最佳剂量配比关系，增强药效，组成新配方，这无疑对方剂组成原理的研究和新药的研制工作有极大的推动作用。

由于古今度量衡制度的差别，许多古代文籍记载的方剂配伍剂量不能直接应用于现代临床。如《金匮要略》中记载酸枣仁汤处方为：酸枣仁二升(炒)、甘草一两、茯苓二两、知母二两、川芎二两。经折算后，此方中酸枣仁的用量远大于目前酸枣仁的临床用量。沈氏等[3]采用均匀设计的方法，以旷野法的自发活动次数为指标对酸枣仁汤进行拆方研究。固定酸枣仁剂量，其他4味药按临床配比量，以四因素七水平进行均匀设计，分析组方配比，得到优化配方比为酸枣仁∶甘草∶知母∶茯苓∶川芎为12∶1∶2∶10∶2。这一结果与《金匮要略》原方的配比较为接近，也为药理研究提供了剂量依据。黄氏等[4]研究了由不同剂量黄芪(6%、18%、54%)所组成的防己黄芪汤对正常小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能及T细胞功能的影响，结果表明，并非黄芪剂量越大其作用越强，只有黄芪原方(18%)的作用最强，这说明了原方组方剂量配比关系的合理性。

1.4 精简方剂

中药现代化的目的之一是减少中药复方制剂中的非药效因素，提高制剂水平。中药复方虽是依据中医理论配伍组成，但方中的药味并非都是必需的，尤其是针对某一适应症时。通过拆方研究可筛选出针对某一药效的主要药味或组分，使组方得到精简，药效更为明确。如对定喘汤的拆方研究报道，观察到从中筛选出的拆方1号和拆方2号的平喘、止咳作用与定喘汤皆相似，且不良反应也很小[5]。

2 拆方研究的途径

2.1 数学模式

2.1.1 正交试验设计

中医复方由多种药物组成，而且各药剂量不一，所以，方剂存在多因素多水平性质。利用正交设计研究中药复方，是一个多快好省的重要设计方法。正交设计是利用一套规格化的正交表，使每次试验的因素及水平得到合理的安排。通过试验结果的分析获得较全面的信息，从中找出各因素对试验观察指标的影响，并能找出各因素的主次地位及交互作用，能发现诸因素各水平的最佳组合，是进行多因素多水平试验效率最高的设计方法[6]。田氏等[7]采用正交设计进行拆方研究，确定因子与水平数，取给药与不给药两个水平，给药剂量为原方剂量，按正交表L16(215)的设计。将大鼠分为16个组，重复3次，分别给予不同的方剂组合并观察大鼠用药后的血清睾酮值，探讨多囊平煎剂治疗高睾酮血症的最佳药味组合，探讨该方中药物作用的主次与配伍规律。当然，正交试验法应用虽然较多，但其不足之处是与中医理论相脱节。

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2.1.2 均匀设计

我国学者方开泰和王元首先提出将均匀设计法应用于折方研究[8]。均匀设计法是将数论和多元统计相结合的一种实验设计方法，适用于多因素、多水平的实验研究。这种方法适用于多因素多水平的方剂拆方研究。如余氏等[9]用均匀设计法分析了大承气汤的配伍规律。

2.1.3 直接试验设计及正交t值法

研究人员在正交试验的基础上，提出了直接试验设计技术(DED)和正交t值法等方法进行拆方研究。这些方法吸收了序贯设计原理，综合考虑了5种优良性准则，并运用多种回归分析的方法，揭示因素、水平的不同组合与“响应变量”的关系与规律，具有优良性好、实验组次少、方案设计便捷、揭示规律可靠等特点，显著提高实验效率。

孙氏等[10]在改进正交设计方法的基础上创建了正交t值法。这种方法将中药拆方分析过程分为三步，即主药分析、辅药交互分析和剂量选择；同时对正交表中交互作用的表达方式也进行了改进，使之便于分析药物之间协同或拮抗的关系。该方法适用于较大方剂的研究。邓氏等[11]对补阳还五汤有效组分的拆方研究采用了上述方法，在分析了各单味药药理作用的基础上，找出主要有效组分和次要有效组分，然后利用正交t值法对次要有效组分进行了交互作用的分析，结果表明，蛋白质和氨基酸与其他5类组分间无交互作用。另据报道，对活血祛瘀复方的研究也成功地运用了正交t值法[12]。无论是正交试验法还是经其改进的正交t值法、直接试验设计技术，它们用于中药复方研究的最大不足之处是与中医药理论脱节，很难阐明中药复方作用的物质基础及作用原理。

2.2 中医理论指导下的不同治法或君臣佐使配伍的拆方分析

2.2.1 证明复方配伍的合理性

多数拆方研究的结果证明了复方原方配伍的合理性。如通过综合评价总体疗效，以全方组最佳，从而印证了仲景组方的合理性和科学性[13]。

2.2.2 考察药队、药对与单味药药效

在对半夏泻心汤拆方研究中，发现部分药组之间呈协同作用趋势，部分药组之间呈制约趋势，其中甘补组(人参、炙甘草、大枣)的效果最为显著，扶正药物在半夏泻心汤中的抗溃疡作用不容忽视[14]。

2.2.3 探讨治则治法的适用性

“方从法立，以法统方”，拆方研究对疾病治法的合理有效选择起到了积极作用。此类研究为进一步阐明复方对疾病模型的病理机制和作用环节奠定了基础。

3 展望

笔者认为，今后方剂拆方研究中应重视以下几个问题：①方剂有效成分和有效组分的研究。从现代科学角度出发，认识中医复方的基本目的是弄清方药的物质基础，它不仅可以阐明复方的本质，且对中医药理论的理解和开展新的制剂研究具有深远的影响。②采用多模型、多指标全面深入地对方剂的药效学进行研究，同时应注意新技术及新理论的应用。③辨证论治是中医诊疗疾病的特色，复方配伍是中医药疗效的优势。因此，方剂的拆方必须以中医药理论为主导思想，并结合方剂自身理论体系，如药对、药队、复方等，充分应用现代科学技术知识和手段，同时重视国外的研究经验，以达到进一步提高疗效，方便应用。笔者认为，坚持以中医药理论为指导，引入哲学思想，注意相关条件的选择，不单一划分药物的有效与无效成分，使化学成分研究与药理研究有机地结合起来都有助于中药复方拆方的研究。

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篇（11）

中药具有作用平稳、毒副作用小及耐受性高等特点，在临床治疗中发挥越来越重要的作用，因此，中药研发正在成为一种世界性潮流。一方面，科研人员把越来越多的注意力从化学合成药转向天然药物，希望从天然产物中开发出更为安全有效的新药；另一方面，中药成分复杂，其药理作用呈现多靶点、多作用的特点。因此，科学阐述中药药效物质基础和作用机理成为中药研究的重要方向，也是中药现代化亟待突破的瓶颈问题。近年来，研究人员在不断探索新颖、可靠的方法来推动中药研究领域的发展，如分子生物色谱、中药血清药物化学和血清药理学、代谢组学、计算机辅助药物设计（CADD）、模糊数学及分子烙印技术等[1-3]。尤其CADD因其直观、便捷和高效的特点而成为药物研发领域十分活跃的一部分，已渗透到药物设计进程的各个环节，并逐渐地成为连接中药与现代化的重要纽带[4]。其中，分子对接技术作为较为完善的药物设计方法，在研究中药的关键问题方面也开始展现出优势。分子对接技术从已知结构的受体和配体出发，按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则，进行分子间相互作用的识别，并预测2个分子之间最佳的结合模式。笔者现以分子对接技术在中药研发中的应用为基础，讨论分子对接技术在先导化合物的发现、中药有效成分潜在靶标及作用机制的探索、中药复方药理机制的研究三方面的应用进展，说明分子对接技术在中药研发领域的重要价值和潜在优势。

1 先导化合物的发现

天然产物一直是先导化合物和药物的主要来源，为开发出更为安全有效的新药，天然药物成为新药研发的重点关注对象。我国中药资源丰富，临床应用历史悠久，在疾病防治和保健的应用中积累的药用信息为从天然产物中发现先导化合物提供了有价值的线索。

分子对接虚拟筛选技术的主要思路是针对某一个或多个与目标疾病相关的靶标蛋白，对中药化学成分和天然产物数据库进行虚拟筛选，根据对接后的得分结果，寻找与靶标蛋白具有特异作用的候选化合物，然后进行生物活性检测，最终筛选出具有活性的先导化合物。分子对接虚拟筛选方法提高了化学活性评价的效率和先导化合物发现的导向性，为进一步挖掘中药资源提供了新方法。

目前已开发出的中药有效成分三维结构数据库有中药化学数据库（TCMD）和中国天然产物数据库（CNPD）。这2个数据库成为虚拟筛选活性化合物的重要工具，被应用于先导化合物的设计，并且取得了不少成功实例。部分研究针对单一靶标，从中药活性成分中筛选其先导化合物，如以RhlR受体为靶点的细菌群体感应抑制剂的开发[5]、针对Ku86受体的DNA修复阻断剂类抗癌药的筛选与设计[6]、Src激酶[7]以及肿瘤坏死因子-α抑制剂的研发[8]。Tou等[7]根据对接结果，从TCMD中筛选出3个潜在的Src激酶抑制剂，其中2个中药候选物与受体之间的对接方式与已上市的抑制剂类似，它们可以作为候选物进行后续的生物活性研究。有研究通过分子对接软件从黄酮类化合物中筛选天然产物类的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，结果有9个黄酮类化合物与COX-2的结合情况优于底物花生四烯酸与COX-2的相互作用；体外活力检测结果提示矢车菊黄素和木犀草素具有潜在COX-2抑制作用[9]。吴氏等[10]将一些具有治疗心血管病功效的中药，如钩藤、黄芪、益母草等，与血管紧张素Ⅱ 1型（AT1）受体进行对接筛选，提出活性成分与AT1受体结合方式，从分子层面阐释其治病机理。

中药通过多组分、多靶标发挥其临床疗效，因此，针对疾病的多个相关靶标进行数据库筛选，便于寻找治疗特定疾病的多靶点药物。针对阿尔茨海默病和输卵管阻塞性不孕症，朱伟课题组对蛋白质数据库中相关靶酶活性口袋进行对接分析，筛选出中药化学数据库中具有多靶作用的化学成分，为新型药物的研制提供参考[11-12]。为了克服流感病毒突变引起的耐药性，研究人员从中药数据库中筛选出能同时作用于H1和N1两个靶蛋白的化合物，3个得分最高的化合物作为双抑制剂性抗流感药物的候选化合物将进入下一步研究[13]。

在中药临床功效和药理实验结果的指导下，可以针对特定的疾病靶蛋白对具有相关疗效的中药材进行活性成分筛选。如刘氏等[14-15]先后从番石榴叶的三萜皂苷类、黄酮类、鞣质类、杂源萜类及桉叶的杂源萜类化合物中筛选出抗2型糖尿病的活性成分，分析了对接得分较高的分子与受体间的相互作用，为降糖药物的设计和结构修饰提供了有用的信息。

2 潜在靶标和作用机制的探索

目前已有大量中草药有效成分的提取及药理分析报道，越来越多天然产物的效应物质基础和作用机制亟待阐明，但有效成分的药理活性确证仍是一件非常复杂的事情。因此，有必要利用新方法和新技术开展中药药效成分的主要组成、结构、构象与药理活性的相关研究。

反向分子对接技术是对分子对接的逆向思考，它以小分子化合物为探针，在具有三维结构的靶点数据库内进行分子对接，通过空间和能量匹配评价搜寻可能与之结合的生物大分子，进而预测理论上药物潜在的作用靶点[16]。反向分子对接技术的出现为阐明天然产物的药物靶点及作用机制提供了一种新的途径，为药物研发提供了新思路。有研究借助INVDOCK平台建立了丹酚酸B的信号网络，阐明了丹酚酸B发挥心血管保护作用的机制与其直接和表皮生长因子受体结合有关[17]。研究人员应用分子对接技术探讨了青风藤与治疗骨性关节炎重要靶标的相互作用，发现有14个化学成分与2个及以上靶点相互作用，阐述了青风藤分子配体与骨性关节炎靶标的作用网络特征，为青风藤治疗骨性关节炎提供了药效学分子机制的解释[18]。有报道，将来自桑类中药的510个化学成分分别与治疗消渴和利尿的相关靶标进行对接，尝试使用分子对接方法阐释中药药效物质基础[19]。Jeong等[20]搜索了姜辣素治疗肿瘤的靶点，发现白三烯A4水解酶与姜辣素具有较高的亲和力，提示其可能是姜辣素发挥抗肿瘤作用的关键靶点，且该预测已得到分子生物学实验的验证。

将药理作用已知的中药化学成分与相关靶标进行分子对接，从分子水平阐释中药成分与靶标的作用机制，有利于解析中药发挥疾病治疗作用的机理。如以环氧化酶为靶点，对车前草和黄芩所含的主要成分进行分子对接，分析其与活性位点的相互作用，尝试解释车前草和黄芩抗炎作用的分子机制[21-22]。Khan等[23]将从金刚藤中分离得到的螺甾烷醇类化合物对接到大豆脂氧合酶（SLOX）的活性位点中，发现其与SLOX的关键残基之间存在氢键和疏水相互作用，同时还能阻止底物与受体的结合，并在体外酶活性测试中验证了其对SLOX有较强的抑制作用。有报道采用分子对接技术考察了石斛酚和丁香酸与上皮细胞醛糖还原酶结合方式和作用机制[24]。另外，研究人员采用分子对接等计算机辅助方法探讨了辛味中药化学成分与嗅觉受体的相互作用及其分子机理，从分子层面揭示其药效物质基础[25]。

3 中药复方药理机制的研究

尽管中药具有良好的药理活性及疗效，但其效应物质基础和作用机制一直缺乏明确的科学解释。依据“君臣佐使”原则，中药方剂常以多味药材组合入药，其作用机制更加复杂。多年来，研究人员一直致力于利用多模式、新技术和新方法开展中药复方物质基础和作用机制的研究，以突破中药研发现状，加快中药现代化的进程。

很多研究将分子对接技术应用于中药复方作用机制的研究，并成功用于阐释黄连解毒汤、血必净、复方心可舒、血府逐瘀汤、清热消癥饮的效应物质基础和多导靶向作用[26-30]。其主要步骤包括：①收集复方中各味药材的化学成分结构信息，组建化学成分数据库；②根据中药复方的功效，收集相关的蛋白质信息，组建靶标三维结构数据库；③采用对接技术，研究化学成分与靶蛋白的结合情况；④根据评价结果，筛选出可以和特定靶标结合的活性成分群；⑤采用网络药理学方法，从系统层面构建分子-靶标-疾病之间的关系，解释中药复方的多靶标作用机制。

有报道针对复方心可舒中51个化学成分与5个冠心病相关靶点之间的相互作用进行对接研究，计算结果有12个化合物分别与选择的靶点发生了相互作用，其中葛根苷A、葛根苷B、丹酚酸A和丹酚酸C这4个化合物同时与2个及以上的靶点发生相互作用，表明复方心可舒不仅存在多成分、多靶向效应，而且一些单分子存在多导靶向的作用[28]。研究结果揭示了复方心可舒多靶点作用的分子机制，它可通过调节糖类和脂质的代谢，抑制炎症反应、阻止凝血，以及抑制血管紧缩等方面达到治疗冠心病的目的。

4 小结

2008年《科学》杂志报道的本草物质组计划说明，中药现代化正进入一个新的发展时期，而阐明中药的物质基础和作用机制是突破中药研发现状的关键之一[31]。运用传统中医药理论，结合现代科学新技术进行中药研发是行之有效的方法。分子对接技术为中药研究提供了一种新的思维模式，可以弥补药理学实验的缺陷，已逐渐深入到中药研究的多个方面，其可行性很强，在中药研究中的优势日益凸显。当然，目前分子对接技术在中药领域的研究思路尚未成熟，现有的评价方法还存在各自的缺陷和局限性，得分较高的分子未必是作用较好的配体。因此，计算结果不能取代实验数据，很多时候需要与其他的方法相互结合，最终还需生物实验等加以验证。随着计算理论方法与软件的不断完善与进步，分子对接技术在中药研究中必将不断深入，一定能开创中药研究的新天地。

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