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2植物内生微生物研究的基本特点
首先应该指出,国际国内植物内生微生物研究最大的特点是其范围之大、涉及微生物的种类之多样、功能之繁杂、潜力之广阔。据现行学术界通用的概念和范畴,只要是有机会在植物体内出现的微生物,几乎无所不包含在植物内生微生物的范畴之内[13-15]。这个特征决定了植物内生微生物的研究领域是广阔的,所涉及的学科除生物科学类各基础学科外,还有农学和林学类各基础学科、药物化学、医学、生物工程、食品保藏与加工等多方面的学科。因此,植物内生微生物的研究适合多领域共同协作,在视角和概念运用等方面出现多元化也是很自然的。第二,植物内生微生物基本功能是多层次的。最基本的层次是微生物本身的显。这种功能以微生物的分离物为基础、在人工培养时即得以表达,可通过人工培养以及人工发酵进行研究、挖掘和改良,我国这方面的研究报告最多[16-18]。第二层次是微生物和宿主植物形成共生体(Symbiota)所表现出来的功能。就像绝大多数产毒素的冷季型禾本科植物与其Epichloae类内生真菌的共生体那样,这种毒素的生产和积累的功能不是植物或微生物单独所具有的,或者单独能达到的强度和高度,只有通过宿主植物和内生微生物形成共生体后才体现出来[19-21]。第三层次是内生微生物/宿主植物共生体在不同环境中所表达出来的不同功能或不同程度。上述产毒Epichloae类内生真菌和其宿主植物的共生体也不是在任何时候、任何环境中都能生产和积累毒素,在某种特定的环境条件下生产毒素(多),在另外的条件下则少生产或根本不生产毒素[19,22]。植物生长环境直接介入微生物和宿主植物共生体的生物学特性的表达。这一现象十分符合植物和微生物相互作用的基本规律,可能对利用植物内生微生物的生理活性物质进行生物制药研究和开发的科研人员也会有积极的启发。第三,植物内生微生物给人类带来的影响不全是有益的,有时也会出现有害的一面。从文献的描述来看,这一点在我国目前仅在少数研究中引起了注意。黑麦草内生真菌、苇状羊茅内生真菌、疯草内生真菌等该宿主植物带来的毒素生产和积累则是最突出的例子。无论是产毒的禾本科植物内生真菌还是疯草内生真菌,已经被人们发现的这些有害事例已经给社会造成了巨大的损失[19,23]。另外,虽然没有出现鹅观草致毒的报道,但从其中的内生真菌中也检测到了一些毒素生产基因(王志伟等,未发表)。因此,我们有必要对植物内生微生物给人类带来有害影响也给以足够的关注。同样,我们固然可以期望植物内生微生物给宿主植物带来或加强抗菌作用(Antagonism)、化感作用(Allelopathy)等抑制其它生物生长和发育的功能,在植物抗病、抑制杂草等方面起到一定的正面作用。但另一方面,这些作用是否会导致区域内生物多样性的降低[24-25],产生新的生态问题?这些都需要今后去认真评价。第四,植物内生微生物的功能一部分可通过生物学/生物化学的特征表现出来,另有一部分功能必须通过生态学的方法才能加以研究和利用。新西兰在飞机场及其周边大规模种植产毒素Epichloae类内生真菌和其宿主植物共生体,以此驱避在机场聚集的鸟类(JohnCuradus,私人通信)。这是通过生态学的方法对植物内生微生物的功能加以利用的一个代表性事例。在我国,利用植物内生微生物进行植物病虫害的生物防治也是这类事例中的典型[25-27]。在这些情况下,内生微生物和其宿主植物的共生体特征的稳定表达就十分重要。一般来说,植物内生微生物作为药用微生物利用时,微生物本身相对重要一些,而作为农用资源或环境修复手段加以利用时,共生体的特征则往往更加重要。
3我植物内生微生物研究的发展和特点
进入21世纪,特别是近10年来,我国植物内生微生物的研究发展迅猛。据最保守统计,在我国发行杂志上由我国科研人员发表的植物内生微生物的论文(篇名中含有“内生菌”、“内生细菌”或“内生真菌”字样的论文)在2008年以后每年都超过200篇,2013年论文总数已逼近300(图1)。考虑篇名中没有体现出来的论文以及在国外发表的论文,我国科研人员近年来发表的植物内生微生物研究的论文大约每年可达400篇以上。研究领域也全面开花,基本形成了4大板块、24个分支的局面(表1)。至此,我国已形成了一支队伍庞大、成果丰硕的科研力量,在国际植物内生微生物研究中占有十分显要的地位。从整体趋势来看,我国植物内生微生物研究的特点可概括为“四多四少”。资源探索多、分离培养多、活性检测和生物功能研究多,基础性前期工作多;方法研究少、涉及林木少、与宿主的关联少、实际应用少。特别是以药物开发为目的的资源探索性研究报告最多,以抗菌、抗肿瘤等指标为主的药物开发指向的论文大量出现,形成了我国植物内生微生物研究中最耀眼的亮点[17,28-29]。植物内生微生物研究以生理活性检测以及活性物质探索为主要范式(Paradigm)之一,思路清晰易懂、方法简单、实施容易,是研究生训练的好材料。关注我国植物内生微生物论文数量的上升时机,也不难发现其上升趋势和研究生毕业数量的上升基本同步(图1)。从论文数量整体来看,从20世纪末开始我国科研人员在本国的科学杂志上(中国学术期刊网络出版总库收录部分,1979-2013年),植物内生微生物的研究有了飞速的发展。在21世纪的第一个10年中,我国关于植物内生微生物研究的突飞猛进,论文数量从2000年的14篇增加到2010年的257篇,翻了18.4倍(图1);研究对象也从Frankia等非共生固氮根瘤菌为主、加上几个关于红豆杉内的紫杉醇生产菌以及冷季型禾本科植物中的麦角菌类真菌等零星报道,发展到包括草本、木本、单子叶、双子叶以及蕨类等数十科近百属植物中的微生物;研究方向也增加到包括医药、农业、环境、食品等多个领域(表1)。最近几年来,植物内生微生物相关的论文数量继续增加、研究范围继续扩大,形成了我国微生物学研究中发展最快、研究人员增长和人才积累最快、研究范围扩大最快的领域。在这个领域中,显示各种生理活性、具有潜在的药物开发价值的植物内生真菌以及它们所生产的生理活性物质不断出现,具有抗病虫害活性的内生微生物菌株也大量积累,新的微生物物种被相继提出,并不断开发出重金属抗性增强、难降解化合物的分解等新的应用功能。同时,通过参与植物内生微生物研究而得到基本科学训练的年轻学者也大量进入社会,我国植物内生微生物的研究蕴含着巨大的发展潜力。但是,我国植物微生物研究发展不平衡。在我国的期刊上发表的研究报告主要集中在医药方向和农业方向,尤其是以生物医药开发为目标的药用植物内生微生物的论文数量尤为突出[17,28-29]。而在大尺度生态学中十分重要的天然林木以及草原野草中的内生微生物则报道相对较少[12,30-33]。在研究程度上也存在着“初步研究多、深入追究少”的特点。在生物活性和活性物质研究方面,分离和初步鉴定多、周密的分类鉴定少,活性菌株的初级筛选多、达到或接近可应用水平的筛选少,活性检测和物质初步提纯多、化合物纯化与鉴定少,发展到后期应用的事例则寥寥无几,有关生理活性物质生产的基因及其调控的研究则更少[17,29]。在生态学研究方面,也存在微生物的群落结构、生态分布、生活史研究、培养条件的优化等都比较少的倾向[33-36]。此外,微生物的分离技术、培养技术、微生物的消除技术、接种技术等开发还相对薄弱。考虑这些内生微生物的农业应用,能将植物内生微生物进行工具化的上述操作技术也有待于今后进一步开发。因此,我国的植物内生微生物研究的质量进一步提高、应用面继续扩大、实用性大幅度增加的空间依然很大。
4我植物内生微生物研究的成
4.1医药指向的研究
1993年,Strobel等发表了关于红豆杉内生真菌合成紫杉醇这一发现,在国际上形成了药用植物内生微生物开发的范式。受此范式影响,我国医药指向的植物内生微生物研究以药用植物为材料居多,尤以红豆杉类植物、红树类植物、鬼臼类植物、石斛等兰科植物以及银杏等植物较为常见。红豆杉属(Taxus)植物主要有短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)、红豆杉(T.wallachiana)、南方红豆杉(T.chinensisvar.mairei)、云南红豆杉(T.yunnanensis)、东北红豆杉(T.suspidata)等,我国微生物学工作者从中分离得到了紫杉霉属(Taxomyces)、镰孢霉属(Fusarium)、链格孢属(Alternaria)、拟盘多毛孢属(Pestalotiopsis)、曲霉属(Aspergillus)等植物内生真菌和内生细菌。从这些微生物中又分别检测到了抗肿瘤、抗氧化、抗动物病原物、抗病原媒介物、抑制特定酶活性等生物活性,分离到了生物碱类、苯丙素、萜类、醌类、脂类、酮类、酚类、有机酸类、甾体类等活性化合物及其衍生物,其中关于紫杉醇生产的研究报告最多[17,28-29,37-38]。常用的红树类植物主要包括生长在包括港澳地区在内的华南沿海的红海榄(Rhizophorastylosa)、秋茄(Kandeliacandel)、木榄(Bruguieragymnorrhiza)、桐花树(Aegicerascorniculatum)、白骨壤(Auicenniamarina)、海漆(Excoecariaagallocha)等。我国微生物学工作者从中分离得到了链格孢属(Alternaria)、曲霉属(Aspergillus)、芽枝霉属(Cladosporium)、镰孢霉属(Fusarium)、拟青霉属(Paecelomyces)、拟盘多毛孢属(Pestalotiopsis)、青霉(Penicillium)、茎点霉(Phoma)、叶点霉(Phyllosticta)、木霉(Trichoderma)、芽孢杆菌属(Bacillus)等植物内生真菌和内生细菌[39-41]。从这些微生物中又分别检测到了抗菌、抗肿瘤、抗氧化等活性,分离到了肽类、多糖类、尿囊素、异香豆素等活性化合物[37,40-42]。小柴科的桃儿七(Sinopodophyllumhexandrum)、八角莲(Dysasmaversipellis)、南方山荷叶(Diphylleiasinensia)等鬼臼类(Podophylloideae)植物内生微生物中有些菌株能合成具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素(Podophyllotoxin);银杏(Ginkgobiloba)的内生微生物中有些具有明显的抗氧化作用;夹竹桃科的长春花(Catharanthusroseus)的内生微生物中,镰孢霉属(Fusarium)真菌等有些能合成具有明显的抗癌作用的长春新碱(Vincristine);天麻(Gastrodiaelata)、石斛类植物(Dendrobiumspp.)等兰科(Orchidaceae)植物中的密环菌属(Armillaria)、角担菌属(Ceratobasidium)、皮伞菌属(Marasmius)、镰孢霉属(Fusarium)、丝核菌属(Rhizoctonia)等内生真菌也生产多种生理活性物质,获得了高度的关注[17,29,37]。关于药用植物的内生微生物及其药物指向的生理活性物质的研究在我国如火如荼,从各个角度总结出来的综述也层出不穷[9,37,43-44],在此不一一赘述。但是王剑文,谭仁祥等提出的利用内生菌寡糖诱导黄花蒿(Artemisiaannua)发根(Hairyroot)合成青蒿素(Artemisinin)的研究提示了植物内生微生物利用的一个新方向[45],提示了植物内生微生物的作用并非一定要以微生物为主的思路,唤起我们对内生菌和宿主两者的相互作用的关注,值得借鉴。
提起李约瑟,人们就会想到著名的“李约瑟难题”。这位英国科学史权威给世界留下了一个难题:为什么近代科学兴起在西方而不是在中国?在网上检索,关于这个难题的资料多达一千多条。
中国的四大发明一直就是国人引以为自豪的风光事。然而,外国人的看法却不尽然。“虽然17世纪的耶稣会士所传播的中国古代传说时代的纪元表至今仍然在起作用,它使人们把过多的东西看做是东亚发明的。然而同时却又存在着另外一种截然相反的倾向,认为任何一种重要的发明或发现都绝不可能在欧洲以外的任何地方产生……与此相似,在过去几年当中,有一些谈到后来的物理学、工程学和制陶业的某些方面的历史的论文,也由于与传说的资料不一致,而被不公平地忽视了。在1950年出版的一部关于技术史的有趣的著作中,(西方的一位)作者则没有把一些明明是属于中国人的成就归功于中国人。例如,关于中国人最先认识到磁极性、发明火药以及最早制造铸铁等等,在这部著作中都只字不提。至于(一些)中国科学家本身,也往往忽视了他们自己祖先的贡献。”(《李约瑟文录》)这位为中国科技史受到不公正待遇而鸣不平的老外,不是别人,就是自称为“名誉道家”的李约瑟。他甚至认为,西方的许多科学发明,只是为中国人的发现做了注释,他以此来“使人们想起过去不幸被人忽视和不被承认的许多东西”。
李约瑟(Joseph Needham,1900~1995)是一位中国科技史研究专家,胚胎生物化学创始人,也是杰出的人文主义者。他长期致力于在中国和西欧间架设桥梁来沟通中西两种文化的差异。他出生在一个信奉基督教的家庭里,但他却研究中国的儒家与道家。他认为,同情德谟克里特和伊壁鸠鲁的人,一定不会抱怨儒家对一切鬼神怀有反感(作者注:反感二字过矣。孔子于鬼神只是“六合之外,存而不论。”“子不语怪力乱神。”),同时也会承认儒家的神圣是与世间的道德体系结合在一起的。他也同情道教,虽然道家许多哲学观点和基督教义严重相悖(作者注:道教并不全等于道家),但是道家“以柔克刚”,强调阿芙洛狄忒(Aphrodite)胜过阿瑞斯(Ares),相信顺其自然和自然神秘主义,这一切对李约瑟来说都具有不可抗拒的魅力。特别是后来他埋首于研究中国的创造发明时,才认识到道家思想和技艺在自然知识和技术控制发展方面,在许多世纪中曾经起着主导作用。他发现了“为什么中国在科学理论方面比较落后,但却能产生出有机的自然观,而且这种自然观虽然在不同学派那里有不同形式的解释,但它却和近代科学经过机械唯物论统治三个世纪之后被迫采用的自然观又非常相似”的有趣现象。所以当有人问李约瑟,他把自己主要看做是一名科学家还是一名历史学家时,他认为自己最合适的称号应该是“名誉道家”。
为什么李约瑟对道家如此感兴趣呢?原来中国古代的许多科技发明与发现并不是什么科学家所为,而是发端于道家或方士的。
“方士”也叫“方术之士”。这类人以擅长“方术”为特点,同好几类人既有交叉又有区别。如作为“士”,他们同诸子百家有类似处,也是源在民间,因而有别于年代更早或同时在官为职的卜祝巫医。但同时从“方”的角度,他们又与官方的星历、医术专家传承同类知识,而不同于先秦诸子和两汉儒林。“方士”和“道士”的关系也很密切。作为词汇,“方士”是“有方术之士”,“道士”是“有道之士”即“有道术之士”,这在早期文献中,意思是差不多的,只是在出现了道教之后,“道士”才有了宗教性的含义。
在战国时期,方士的“方术”包括天文、历算和占星、气候以及医学、服食、等。只是中国的方士比医药学家有着过分的奢望,他们总是诡言长生不死、羽化成仙以取悦于当时的统治者们。秦始皇时代的徐福就是一个大方士,据说他后来流落到了日本。汉代初年,兴起了炼丹术。方士或道士们主要是以某些矿物为原料,按照设想的配方,放入密闭的器皿中加热升炼,希图用人工的方法制取到可令人长生不死的神丹妙药。《西游记》中孙大圣所推倒的太上老君的炼丹炉即是当年炼丹热的缩影。自然,这种炼丹活动在目的上必然以失败而告终,但是方士们却在炼丹中认真地观察了化学反应,做了大量的化学试验,制取到了一系列自然界所不存在的化合物,也人工合成了很多非常纯净的化学试剂。这种活动也唤起了方士们对化学变化的规律进行思考探讨,形成了原始的化学思想。
炼丹活动也许是起源于一种原始迷信的闹剧,它的消亡是必然的,然而从另一个角度看,中国的炼丹术却对古代化学和制药学做出过重大贡献。炼丹术化学是古代化学的极重要的组成部分,或者说是化学的原始形式。此外,炼丹术中那些有价值的科学成果,那些有着医疗效果的制品为后世的医药学家所继承和发扬光大,并且启发了医药学家对化学的研究,致力于新药物的合成。实事求是地说,我国古代很多大炼丹家、方士、道士其实就是早期的医药学家,并兼通医术。如东晋的葛洪,南朝的陶洪景,唐代的孙思邈、孟诜,五代的大明(道号日华子)等都是很有声望的医药学家,又是大名鼎鼎的炼丹家。
李约瑟这位“名誉道家”关心和研究中国科技史乃至饮食文化,不是没有道理的。因为正是中国古代的科技发明促进了饮食文化的发展。
李约瑟在晚年对中国的饮食文化产生了浓厚的兴趣,他甚至派助手来中国收集烹饪史料。他也许想弄明白,西方近代的一些发现与发明,为什么很早就出现在中国人的饮食文化中了。
中国人很早就吃“粒食”。为了吃“粒食”,我们的先人发明了陶鼎,后来又给陶鼎加上箅子、盖子成了蒸饭的甑。而就是这种在中国祖祖辈辈相袭,不论大人小孩都会的用汽蒸饭的方法,直到近代,洋人们才将之用于生活。瓦特是英国发明家,是他将原始的蒸汽机做了改革和发明制成了工业用发动机,出现了蒸汽火车,当时已经是18世纪了。烹饪蒸法只是近百年才在法国出现,而我国在古籍《礼记・曲礼》中就已出现了“饭黍毋以箸”。饭在烹饪意义上的专指意还是把谷物放在炊具上蒸熟,如大米饭、小米饭、秫米饭等粒食食物。
跟蒸法一样,中国烹饪的炒法,靠的是急火,需要用煤来做燃料。而早在宋代,汴梁就将煤用作炊用燃料。马可・波罗管它叫做“能烧的石头”。“急火”烧煤要用风箱,那就是现代鼓风机的前身。“急火”高温烧出了可口的佳肴,可是很少有人想到这种高温热学的创造者竟是炼丹的道士或方士。
“高温”还造就了中国的瓷器。
中国是世界闻名的陶瓷古国,中国与瓷器在英语中是同一个词。在陶瓷工艺中,陶土、瓷土的选取与精制,陶瓷的焙烧技艺,各种釉料的选配,釉制烧制的火候与气氛的掌握以及瑰丽色彩的成色机理(如钧瓷五彩缤纷的窑变釉,建瓷的兔毫盏、雨点盏等),都是得益于古代方士们对早期化学工艺的贡献。
除了以上中国传统饮食文化的“硬件”之外,还有很多“看不见”的“软件”,这就是被民族的哲世观、思维方式与审美情趣制约整合着的那种世代相传的看不见的文化。
中国烹饪的最高境界,公认为是调和。美食家袁枚曾说,芸豆必须配肉,刀豆则切忌有肉。烧芹菜忌用酱油,烧茄子得多用酱油。再加上厨师掌握火候之妙,其中由之而来的化学变化原理以及量化数据,却谁也说不清楚。而西餐则是既讲营养又讲烹饪材料的量化和可操作性。西方的营养学家长于分析,连一根作料香菜都要精确地分析出需用成分几许,而中国美食家就反诘:总共不就几毫克吗?至于小题大作吗?中西研讨会每次都争得不可开交,一派强调科学,一派强调艺术。国学大师季羡林先生对此评论说:“前者(中餐)之所以异于后者(西餐)几希。前者是把肉、鱼、鸡、鸭等与蔬菜合烹,而后者则泾渭分明地分开而已。大多数西方人都认为中国菜好吃,那么你为什么就不能肉菜合烹呢?这连一举手一投足之劳都用不着,可他们就是不这样干。文化交流,盖亦难矣。”难在哪里?难就难在中国传统饮食文化中那些“说不清,道不明,不可言传,只能意会”的“软件”上。
中国饮食最重要的“软件”当属味道。味道是什么?有人说味道是舌头和鼻子的合成感觉,是有一定道理的。但是实际情况却要复杂得多。仅说对嗅觉的解释,至今仍为生理学家们所头疼。2004年,两位美国科学家就因为发现人类嗅觉系统的奥秘而获得诺贝尔医学奖。气味就更复杂了,传统的“五味”加上鲜味,谁也说不清会产生多少味道。笔者在《“五味”与“天人合一”文化》一文中曾经谈到过,用舌头去尝可以很容易尝出“酸、甜、苦、辣、咸”或“咸、甜、麻、辣、酸”或者“咸、甜、酸、苦、鲜”这五味来,但这仅是从化学味觉的角度上说的。照此还可以从食品质地的物理味觉角度分析出“脆、嫩、细、酥、软”这五味来。但是“丰、腴、爽、适、舒”的口感五味则一定要用化学的味觉、物理的味觉,再通过心理感受来一起整合“品尝”。在这里“品”与“尝”是一个复杂的审美过程,是不可以截然分开的。
近500年来,西医药学随着化学、光电工业、生物学、计算机和相关学科技术的进步,而迅速发展。16世纪开始从人体解剖学进入器官病理研究,17世纪从发现血液循环进入全身生理学研究,18世纪开始实验研究,19世纪开始细胞学、微生物学、遗传学研究,20世纪开始基因、分子医药学的研究。西医药学建立了流行病学、免疫学、基因图谱与基因工程、研制磺胺类、抗生素类、阿斯匹林等化学分子药物与疫苗、旦白质、DNA、 单克隆抗体等生物技术药物,首先为人类消灭与预防烈性传染病作出革命性贡献,并建立了基因—分子医药学的先进理论。西医学不仅深入研究生命物质的微观世界,而且也广泛研究产生与影响生命物质的宏观世界,即从细胞、基因、分子等体内物质到社会、地球、大宇宙等体外环境,从神经、体液、器官等结构到生理、心理、活动等功能,从病毒、细菌、寄生虫等病原体传染到流行病学、免疫学、药物学等诊疗,从流行病学、临床学、实验学、化验学、影像学、解剖学、病理学等多学科揭示人类疾病的病因、病位、病机、体征、症状,到为人类医学史上建立了科学的诊断学理论和针对病因病位的治疗学理论。在治疗学方面,除了采用药物与手术治疗之外,还开展了化学的、物理的、生物的、纳米药械的等多种治疗手段。现在正在研究基因组学、基因图谱、蛋白质图谱,应用基因工程,优化遗传基因,消灭遗传疾病,研制基因一分子可控药物,修复病损基因与消除人体毒害物,从根本上改善人类的遗传学、保健学与治疗学作出第二次医学革命大突破。
二、回顾中医学与中药学的发展史
中医药学是在一个国土最大、气温带最广、人口最多、天然药源最丰富、应用天然药物防治疾病经验最丰富的中国,逐渐创立与发展的最优秀传统(人类)医药学。历经数千年,经过广大人民群众和专业医药人员不断采集、治疗、 体验与总结, 终于在公元前221-220年秦汉时期就出现了30余种本草书目,记载了各药采收、应用、食禁、配伍、炮制、性味等等内容,到公元1552-1558年由世界四大科学家之一的李时珍编写出200万字的“本草纲目”巨著,收药1892种,绘图1109 种,附方11000多首,集我国16世纪以前药学成就大成, 对世界医药学发展作出卓越贡献。最近20多年来,中药学发展迅猛,建立药物实验研究,将药物研究提高到分子水平的物质结构及生物活性的研究,编写了一系列“中药系统工程体系”的巨著,总结了前人和当代中药学科研与临床实践的成就。也在公元前2世纪秦汉防时期我国就有了中医学首部著作— “内经”,记载了望、闻、问、切四诊,“治末病”的预、确立“辩证求因,审因论治”;同一时期也出现了以扁鹊为代表的伟大医学家,总结了以“内经”为代表的诊疗理论。公元141-1746年,先后由张仲景、华佗、孙思邈、刘完素、李东垣、朱丹溪、李时珍、叶天士为代表的中医药学家不断继承与创新,分科分病分药越来越专业。另外,针灸学也由战国时期著书“灵枢”,至晋代皇甫谧继著“甲乙经”,以后迅速发展到国内外。古代中医学坚持“天人一体”、“五脏一体”、“形气神一体”的科学整体观念与“全身审机论治”的综合病机诊疗,以及重视“治末病”与“病后调理”的防病保健理论,已成为现代医学模式即人类医学模式的奠基理论。这是继中草药理论之后中医学科学理论对世界医学科学理论的又一伟大贡献。其中有关阴阳平衡的理论,要求人体营养素需耗均衡、心态平衡、动静平衡、维持食用物和环境清洁卫生的生态平衡,已成为当今人类追求健康长寿的“四大平衡”科学理论。这是中医学对世界人类保健学的伟大贡献。
中医药在临床实践上,对于产生现代人类死亡主因的非传染性慢性疾病:如心脑血管疾病、高血压、Ⅱ期糖尿病、重型乙肝、慢性阻塞性肺气肿、慢性肾炎等难治病,采用针对多病因多病变的中医中药综合治疗,均优于西医西药的单病因疗效。这是中医学对多病因慢性病的诊疗优势。在诊疗学方面中西药学的主要区别是:
中医学着重研究来自生物、心理、社会环境的多病因物质的综合作用与人体被损害系统组织的综合病机,以及为消除这种病机而采用具备多疗效的中药复方及配合生活饮食心理气功针灸等作全身综合治疗——这是中医药学更符合现代医学模式的优势,但也有缺乏针对单病因单病种特效治疗(如病毒性细菌性传染病)的优势。
西医学着重研究一种致病物质的最小病因物质的结构与人体被损害器官或组织的最小病理物质结构,以及为消除病因与修复病损器官而采用具有单一特殊疗效的西医分子药物治疗或手术等作局部病损组织治疗——这是西医精通生物医学的优势,但也缺乏针对多病因多损害疾病的综合治疗(如上述多病因的慢性病)的优势。
若将人体比作森林,中医西医比作园丁,那么中医就是在天空中守护、西医就是在森林里守护的园丁,一个看得远,一个看得细。若加现代化信息网联系,两者不同岗位的功能就会得到互补。建立中西医互补的“中西医结合”新医学,将是在更大范围内研用中西医现代科技成果,更符合现代医学模式。这也是现代中国医学对世界医学的另一贡献。
以人为本的医药学,需要中西医药学优势互补,实行20世纪50年代由和提出的“中西医结合”方针。实践已经证明,实行中西医结合之后,中医药又开始走上健康发展的道路。20世纪80年代实行开放改革之后,更有利学习与引进西医学的先进科研成果和先进诊疗技术,以及先进的科研设备和制药设备,建立了基础实验基地与临床实验基地,编写了中药系列工程体系专著,出版了大量具有中西医药学水平的巨著。近五年来,还创新了不少超过西医西药疗效的新型方药:如:联用“三参化瘀汤”与“拔毒攻坚散”,在治疗93例各期胃癌,治愈率可达34%,应用“胃徵散”方药治疗41例胃癌,5-7年以上生存率可达51%,“健脾化结汤”治疗5例胃癌,治愈率可达20%。有的科研单位研制了糖血宁、压旨康、心欣舒、脑塞安等新型中成药,可治愈Ⅱ型糖尿病、高血压和心脑血管疾病等难治病,有的中药厂研制便于携带和服用的速效救心丸与丹参滴丸等小型中成药也很受患者欢迎。有了先进的中医中药参加WTO竞争, 我们就有机会占领较大的国际市场。
三、我国中医的现有地位与我国中药的现有市场
我国在改革开放之后,加强了与世界各国交往,中医药在世界地位逐年上升,首先在华人集居的周边国家与地区,如日本、韩国、印尼、泰国、马来西亚、新加坡、澳大利亚、越南等国家与港澳台地区受到欢迎与重视。他们有的在政府部门设立传统医药管理机构,有的开办中医院校,学习中医专业课程,有的将中药作为药品,允许列入医疗保险使用。但在欧美国家尽管中医中药有越来越多的群众需求,但仅当作“补偿疗法”或“辅助疗法”,不被列入医疗保险范畴。
中药与中医的地位是相辅相助的,中医未被世界绝大多数国家承认之前,中药的销售也是极有限的。2000年我国中药年出口额仅占国际传统药物市场的2%,占世界药物市场0.18%,按金额年出口额仅有几个亿美元,直到2003年才提高到7亿美元,出口中药材约占75%,中成药仅占25%。世界中药市场,90%以上已被日本、韩国、德国等占领,国内市场也被外国占领1/5,因为他们中成药产品符合国际GMP标准。
四、中医药走向世界的策略探讨
我国是建立世界传统医药学最先进的国家,也是世界中药材生产量最大的国家,为何会变成中成药市场最小的国家?随着我国人世后大幅度降低进口“洋中药”关税,国内“洋中药”市场还会继续增大,中成药将面临越来越激烈的竞争。我们面临的国际环境是:由于西药(即化学合成药)研制成本高、毒付作用大,天然植物药价低、多无毒付作用,所以近几年来欧美各国植物药销售量呈年均8%-15%的增长率递增,现在日、韩与欧美俄各国都在加紧投资研究与开发天然植物药。日本向我国购买廉价中药材,搜集我国中药情报,投入3万多名科技人员,设立12个科研机制,建立200多个中药厂,实施GMP标准,生产像救心丹与柴苓汤这样高效、安全又便用的全球通产品,打入世界各国市场,使日本的中药生产规模、水平和出口数量,均居世界前列!其次是韩国与西德,也像日本一样,大量研制“洋中药”投入国外市场。韩国的高丽参、德国的银杏叶制剂、新加坡的红花油、香港的洋参丸、美国的仙妮蕾德等等外国洋中药产品,年均进口额均超过我国中成药出口额!使我国中医药面临全方位挑战。我国目前科研机构170余所,符合GMP标准的工厂车间仅有100多个, 中成药产业人员仅有20多万,其中专业技术人才仅占2万多人, 投入高科技产品的科研资金严重不足,符合国际GMP标准的优质产品极少,包装又差,加上医古文与中医药术语缺乏规范译法,这些不利因素均会削弱中药的国际竞争力。
中医中药如何走向世界?笔者认为除了依靠增进政府间合作、国际间学术交流、在国外创办中医药院校、设立中医院、广泛宣传介绍中医药优点,提高中医药在国外知名度之外,更主要的是依靠中医药学理论现代化,包括科研、教学、临床、栽培中药、研制中成药均要实现现代化,特别是中药材栽培与生产,均要按GAP标准,实现产业化与国际化。中医药走向世界的主要策略有:
(一)建立现代化中医学。 我们按照“天人一体”、“五脏一体”、“形气神一体”与“阴阳平衡”理论建立的古代中医学理论,基本上已符合“生物——心理——社会”现代医学模式的理论。西医学在20世纪70年代之前的理论,还只能划在生物医学理论小圈内,但它在这个小圈内,依靠先进的化学、光电学、机械学、计算机学等等先进的技术与设备的支持,已对人体细胞里面的生命物质与损害人体组织的各种病因物质,以及消除这些病因的特效药物,都进行了深层次的全面研究。在生物医学的理论与技术,中医学是远远落后于西医学的,在利用中药研制分子特效药物方面,中医药几乎空白。故此,要实现中医药学理论现代化,首先要认真学习与弥补这方面不足,学习与应用西医药学先进的理论和先进的技术,其次还要不断继承发展中医药学独特又先进的理论与技术,才能创立起更先进的现代中医学理论。例如既用西医学病毒病因及其损害部位诊断感冒、肝炎的疾病,又用中医学寒热、阴黄、阳黄等证候,区别病机,更有利于治疗。转贴于
还有对早期无症状的肿瘤与许多慢性疾病,由于采用中医师手目口耳四诊感觉不到,应采用西医先进仪器检测,或借助循证医学诊断,或计算机仿真诊断更能避免医生主观差错。中医术语要尽量改为清晰、易懂,能与西医术语统一的尽量统一,不能统一的要保留。如中医取名功能系统的“肾”,就不能与西医器官组织的“肾”等同。还有中医理论,一定要用牵强数字,如“阴阳”加五行、“脏”加五、“腑”加六等等,使本来科学的辩证唯物论变成形而上学的机械论,限制全面客观地反映物质运动规律,应尽量摈弃。中医不以一种病因与体内一种病损物质的结构诊断疾病,而以系统功能、全身病机诊断疾病,故此,应将“辩证论治”改为“审机论治”更科学。只有以“审机论治”定义,才能代表与阐明中医学的诊疗本质,才能将以“病机”(人体反映疾病本质的病理机能状态)诊疗疾病的中医与以“病因”(导致疾病的物质)诊疗疾病的西医,清晰地区别开来。“审机论治”与“天人一体”、“形气神一体”的人类医学模式相适应。现代人类医学模式是中医学特有的首创的整体观念的医学模式。中医药现代化,不仅需要保持与发展自己先进的科学理论学说,而且还需要吸收借鉴西医药微观实验科学的成果与先进技术,应用国际通行的术语、规则与方式,才能保持自己特优,融入世界共同市场。
(二)建立现代化中药学。在中药学方面,不仅要重视对单味中药的研究,更要重视对中药复方的研究,因为中药复方是集中医药学辨证施治的精华与武器,是治疗多病因非传染性慢性病的最有效方药,也是我们参与WTO竞争的主要产品, 所以我们要在中医中药理论指导下,对中药复方进行多指标、多学科的综合研究。既要根据前辈医药学家从临床上对单味中药和中药复方所作的功效、性能、归经、配伍、用量、毒性、禁忌等记载,又要再通过基础实验和临床实验的手段,验证复方与单味药的药理或其中某种化学成分的药理,从分子水平上分析单味药所含的化学成分及其生物活性,提高中药配方质量。中药寒、热、温、凉之性,究竟是由哪些化合物产生?活血化瘀类中药,含有哪些共同化学成分?寻找出与中药功效、性味相对应的化学成分,并用现代科学语言表述中药学基本理论,建立现代中药学。
(三)研制高效、安全、稳定、可控、便用、低成本、符合GMP国际标准的优质中成药。只有创立达到或超过现代医药学理论和科学技术水平的中医药理论,才能快速推进中医药理论步入21世纪的世界大门;只有研制超过现代西药和传统中药疗效水平的中成药产品,才能快速占领21世纪的世界中药市场。该如何研制超过现代西药和传统中药疗效的新型中成药产品?笔者认为可利用以下捷径和办法:
1、要了解与掌握单味中药和复方中药具有以下十种药理特性,避免研制新药走弯路:(1)单味中药含有多种化学成分和多种药效作用。如人参皂甙Rg1对中枢神经起兴奋作用,人参皂甙Rb1起镇静作用,人参三醇型皂甙会增强心肌收缩作用,二醇型皂甙起扩张血管作用。(2)单味中药有双向调节作用。例如当机体处于低压休克时,人参起升压抗休克作用,当机体处于血管痉挛血压升高时,人参又起扩张血管降低血压作用。还有灵芝、赤芍、穿心莲、大黄、山茱萸、五加皮等均会双向调节免疫功能作用。(3)单味中药的有效成分会因品种、产地、采收季节不同而不同。(4)单味中药药效不一定会随剂量增加而增强,即量效关系不呈1+1=2的线性关系。如人参用小剂量会起兴奋作用,剂量过大,反起抑制作用。(5)传统中药,并经过几千年临床反复验证而保留下来的医药结合成果,所以,要研究与创新传统中药复方,是不能脱离传统中医药理论的指导。(6)中药复方的药效不一定是复方中每味中药的药效相加,或是复方中有效成分的药效相加,即中药复方量效关系也不呈线性关系。例如单复方, 是按照中医学理论与方剂学理论(按君臣佐使配伍与证法方药原则)组方遣药用人参或单用知母,各有明显降糖作用,若联用二药时,反而降低降糖效果,且人参用量比例越大,降糖作用越弱。(7)复方在煎煮、制备或口服过程中,往往会产生物理的或化学的变化,产生新的物质,影响了药效或毒付作用。(8)复方中多种单味中药之间或多种有效成分之间, 会起协同或拮抗作用,使复方增效减毒,或减效增毒。因此,在复方中要作选药配伍及影响溶出率的实验,以达增效减毒目的。如四君子汤,每一味中药对胃癌抑制作用较弱,但将二味、三味、四味相加一起的时候,将逐渐增强抑癌效果。四君子汤起益气健脾作用,若与起补血作用的四物汤联用,就会加强四物汤的补血作用。如在四逆汤中起强心作用的只有附子中的消旋去甲乌头碱,但单用附子时,既不明显也不持久,若加入无强心作用的甘草、干姜之后,不仅使强心增强、持久,而且避免单味附子所产生的异位心律失常,使毒性下降四分之三,这是由于甘草与附子同煎,使附子中的乌头碱溶出率减少22%。又如在三拗汤中,经过实验研究,起宣肺平喘、化痰止咳作用的仅有麻黄中的麻黄碱、杏仁中的苦杏仁甙、甘草中的甘草皂甙等三种化学成分,但用三成分代替三味中药,其疗效就不持久,且又有耐药性。又如在参附注射液中,加入行气的青皮之后,就会加强回阳救逆的作用。(9)复方药效往往与方中单味药剂量配比有关。如在四君子汤中,当炙甘草用量超过全方总量1/3时,抑癌作用明显降低。如在白虎汤加人参汤的方剂中,知母与人参剂量为5:3时有降糖作用,达到5:9时,便丧失了降糖作用。如在四逆汤中,干姜与甘草用量宜小,附子用量宜大。如在补阳还五汤中,黄芪用120g治疗组缺血性中风有效率可达100%,黄芪用30g治疗组有效率仅达84.6%。又如笔者在抢救重型肝炎时,根据患者病机拟方选药,并按当时主害病因与主导病机以及“君臣佐使”原则确定各药量比,选择大黄、茵陈、虎杖、黄芩、车前草或白茅根、丹参、赤芍、黄芪、西洋参或生晒参、白术、茯苓或猪苓、甘草、陈皮、厚扑、枳实、败酱草等药,自拟健脾利胆解毒汤,将其中大黄加至30-50g,茵陈加至60-80g,黄芪加至30-80g,再配合西医全身营养与保肝支持疗法,并随症加减中药。在笔者从医30多年期间,曾用此方经治7例阳黄重型肝炎均获临床治愈,每一例治愈均与选择主药、掌握主药用量与辅药合理量比有关。(10)复方中成药或汤剂,在经过人体胃肠道吸收、代谢、排泄过程,往往有部分药物或有效成分,会跟人体生物因素(细胞因子、消化液、 酶、激素等)起相互作用而引起药效变化,或产生新物质,因此,对于中药复方,还要进行体内动力学实验研究。
2、要学习与应用方剂学理论,主要是学习与应用“君臣佐使”配方和“证法方药”选药的理论,提高选药组方水平。
3、学习和应用中医“整体观念”与“审机施治”的理论,提高针对标本兼治的医药知识水平。
4、使用前辈经过几千年临床应用筛选的19000余种单味中药,特别是要学习与应用有分子结构鉴定与药理记载的400多种常用中药,作为提取药用有效成分的最便捷最丰富的药源。
5、使用前辈经过几千年临床反复验证与更正的60000多种复方,特别是几百种疗效较好的常用复方,作为筛选单味药物配伍组方的最便捷最丰富的药典。
6、依靠化学实验、药理实验、临床实验(包括体内外实验、药效学实验、药动学实验、毒理学实验)等多种相辅相成的对应实验,提高药物研究项目与质量。
7、要根据国内外市场情况,立项研制有竞争力的独特产品,并根据产品的生产工艺流程,购置省时、节能、高效的先进设备,生产符合GMP标准的中成药产品。