维生素D在炎症性肠病中的作用分析

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炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),这两种疾病在病理生理学、胃肠道(GI)受累部位、症状、并发症、病程和治疗方面有所不同。CD的特征是累及胃肠道任何部位的跳跃性病变(即介于正常粘膜之间的炎症区域),并涉及慢性复发性跨壁炎症。UC的特征是累及结肠和直肠,表现为多形核浸润,伴有水肿、隐匿性脓肿和充血的疾病。它们都是肠道屏障疾病,由上皮细胞或结构性肠上皮功能障碍引起[1]。肠上皮屏障平衡的破坏导致上皮细胞更高的通透性,并增强粘膜对微生物的吸收,从而触发免疫系统的激活。对此,目前有很多研究发现维生素D(VD)可通过对细胞因子的调节来发挥抑制炎症及增强肠道屏障的作用。VD是一种多效性激素,其主要生物活性物质是1α,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3],其生物学功能受维生素D受体(VDR)的调控。VDR是肠细胞增殖、屏障功能和免疫的重要调节因子,维生素D/VDR在IBD发展中起着保护性作用[2]。故本文章将从IBD与细胞因子的关系、维生素D的作用机制及VD对不同细胞因子的影响来展开论述。

1IBD与细胞因子

1.1UC与细胞因子:UC被认为是一种2型辅助性T细胞(TH2)疾病。但也可由浸润性单核细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF)、IL-12、IL-23和IL-6导致1型辅助性T细胞(TH1)极化引起。此外,来自上皮细胞、细菌或两者的糖脂可诱导粘膜自然杀伤T细胞上IL-13受体α2的上调,目前IL-13已被证明可导致肠道屏障功能障碍[3]。IL-13可通过下调Tricellulin(Tric)的表达来影响肠黏膜屏障。Tric是三细胞紧密连接的一种蛋白质,对大分子的屏障至关重要,Tric在UC中下调,但在CD中没有下调,并且它的减少增加了大分子的通过[4]。最终导致肠道免疫的激活。而来源于上皮的IL-36γ被认为可抑制调节性T(Treg)细胞并诱导IL-9辅助性T(TH9)细胞极化,此外IL-36已被证明可诱导纤维化基因,可导致肠道发生纤维化。许多研究已经证明,维生素D与胃肠功能有关,维生素D缺乏可能在UC发生发展中发挥着潜在作用,补充1α,25(OH)2D3可通过下调促炎细胞因子的表达,及上调全身性抗炎细胞因子的表达来发挥作用。所以我们可以通过补充维生素D来辅助治疗UC。

1.2CD与细胞因子:CD被认为是一种TH1型疾病。CD是由抗原呈递细胞和巨噬细胞产生的促炎细胞因子如IL-12、IL-18和IL-23对TH1和TH17细胞的过度反应引起的。反过来,TH1和TH17细胞分泌促炎细胞因子IL-17、IFNγ和TNF,通过刺激其他细胞(如巨噬细胞、内皮细胞和单核细胞)产生TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和IL-18,使炎症持续。其中IL-17及IL-23在CD患者肠道炎症的发生发展中起着关键作用。维生素D缺乏在中国CD患者中很常见,较低水平的维生素D与疾病活动增加有明显的联系,这可能与Treg/Th17平衡和肠道紧密连接蛋白的表达有关。有纵向研究发现在克罗恩病中,基线水平较低的25-羟基维生素D(25OHD)患者(<30ng/mL)在5年后的预后较差,包括疼痛和疾病活动评分增加,生活质量差。这一结果与其他研究一致,表明IBD患者的维生素D缺乏比普通人群更常见。

2维生素D对细胞因子的影响

在细胞中,1,25(OH)2与维生素D受体(VDR)结合后在细胞内迁移,产生细胞内信号级联,激活具有调节作用的各种细胞因子。在体外,骨化三醇通过上调不同的抗炎途径,下调激活免疫和炎症细胞分子的方式来发挥抗炎作用。骨化三醇或1α,25(OH)2D3的抗炎作用是通过调节钙和钙敏感受体的活性来实现的。骨化三醇可以通过结合VDR来影响不同树突状细胞(DC)及巨噬细胞亚型的成熟和迁移。这种联系阻滞了DC及淋巴细胞的分化和成熟,从而导致促炎细胞因子(IL-6、IL-12和IL-23)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生减少及抗炎细胞因子(IL-8和IL-10)产生增加。VD还可以通过降低Th1和Th17的活性,促进Th2分化来影响细胞因子的产生[5]。简言之,维生素D可对不同细胞因子产生不同影响,见表1。

2.1VD抑制NF-κB炎症发展途径:VD可抑制NF-κB炎症发展途径,从而导致炎症性白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)和TNF-α的合成减少等[6]。IL-6是通过调节MAPK和NF-κB途径介导巨噬细胞刺激炎症反应。当体内平衡被感染或组织损伤破坏时,IL-6会立即产生,并通过激活急性期和免疫反应帮助宿主防御这种紧急应激。然而,IL-6的过度和持续合成失调会对急性全身炎症反应和慢性免疫疾病产生影响。一项研究中发现IBD患者存在维生素D水平降低,给予IBD患者外源性维生素D后,IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显降低[7]。所以当降低IL-6等细胞因子表达后,肠道应激及炎症反应会相应的有所控制。同样作为促炎因子的IL-17,其在炎症反应中起中介作用[8]。Dankers,W等人在活性维生素D与Th17细胞群转变关系的研究中表明,1,25(OH)2D3的治疗可抑制IL-17A、IL-17F、IL-22和IFN-γ的表达。这表明维生素D可通过抑制IL-17、IL-22和IFN-γ的表达来发挥抗炎的作用。而后续的基础研究认为IL-22是一种保护性细胞因子,可通过调节上皮紧密连接蛋白来增强肠上皮的完整性,还可诱导小肠中的抗菌因子产生来控制微生物群,并发现维生素D是3型先天淋巴细胞(ILC3)衍生为IL-22所必须的。1,25D治疗增加了小鼠中ILC3产生IL-22的频率,并提高了对啮齿类梭菌的清除率。而在Konya,V等人的临床研究中发现1,25D会抑制扁桃体和肠道ILC3产生IL-22、IL-17F和GM-CSF,同时发现1,25D上调的基因与IL-1β信号通路以及IL-1β诱导的细胞因子IL-6、IL-8产生相关[9]。维生素D对IL-22的具体影响在研究结果中存在差异,可能是由动物实验和临床实验的差异引起,因此后续仍需大量研究进一步探讨。

2.2VD调节巨噬细胞分泌产物:巨噬细胞是肠道固有层中最丰富的吞噬细胞并可分泌多种细胞因子,是IBD发展过程中最重要的细胞之一。M1、M2是巨噬细胞的两种表型,分别描述了巨噬细胞的两个主要和相反的活动。M1巨噬细胞可产生大量促炎因子抑制细胞增殖并导致组织损伤,如TNF-α、IL-12和IL-23,而M2巨噬细胞可产生抗炎因子促进细胞增殖和组织修复,如IL-10等。有研究者在研究中测定1,25D对CD患者和健康对照者巨噬细胞中抗炎和促炎介质的影响,结果表明1,25D显著降低促炎性M1细胞因子,但不调节抗炎性M2表型。后期Zhu,X等人研究发现1,25(OH)2D3可通过下调miR-125b的表达促进巨噬细胞向M2亚群极化。M1巨噬细胞产生的IL-12,其可通过上调T-bet(也称为TBX21)发挥作用,从而引导T细胞向TH1谱系分化,产生IFN-γ。因此,IL-12在先天免疫和适应性免疫之间提供了重要的调节联系[10]。轻度至中度UC患者补充维生素D可降低炎症细胞因子IL-12p70、IFN-γ和TNF-a的产生。M1巨噬细胞产生的IL-23是IBD发病机制中的一种重要细胞因子,它在Th17细胞分化和成熟中起着重要作用。IL-23可通过产生GM-CSF和IFN-γ在内的细胞因子混合物来驱动更具致病性的Th17细胞,从而诱导肠道炎症。Th17细胞是一种介导炎症发展和维持的细胞,活化的Th17细胞可产生多种促炎细胞因子,包括IL-17A、IL-17F、IL-6、TNF-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。通过查阅Pubmed、知网、万方等文献检索网站后,发现对于维生素D通过抑制IL-23来影响肠道炎症的具体研究较少,这提示我们今后可从此方向着手去探讨维生素D治疗IBD的机制。M2巨噬细胞所产生的IL-10对肠道内环境稳定是尤为重要的,因为巨噬细胞中IL-10R信号的靶向缺失会导致结肠炎的自发发展,维生素D可促进抗炎细胞因子IL-10的合成,并调节在IBD致病性中起关键作用的TNF-α。1,25D可在未成熟状态下诱导DC的持久性,产生减少促炎细胞因子表达的效果,并有利于Treg的产生和IL-10的产生。所以,使用维生素D可增加抗炎因子IL-10的表达来增强肠黏膜屏障功能。然而也有一项研究发现,血清维生素D与血清IL-4、IL-10(r=0.2611,P=0.03)相关,由于此研究只招收临床病情缓解的UC患者,所以并未发现维生素D与任何促炎细胞因子(IL-6、IL-8、IL-17A、TNF-α)的相关性。

3不同维生素D剂量治疗IBD

已知IBD患者中VD缺乏的比例很高,可通过控制口服VD的剂量来调节病情发展。Karimi,S等人的研究发现服用低剂量维生素D的UC患者NF-kB活性增加,而高剂量组的NF-kB活性没有显著增加。高剂量维生素D似乎阻止了系统性炎症生物标志物的升高,同时降低了疾病活动指数,并发现维生素D似乎可以通过调节免疫细胞活化来减少促炎细胞因子的表达。Kojecky,V等人研究在IBD患者中通过体重来确定补充维生素的确切剂量,结果发现基于体重和固定剂量的维生素D补充在维持稳定25OHD血浆水平方面没有差异[11]。目前针对每位患者的个体化用药越来越受到重视,对于不同患者需要补充不同的维生素剂量有待进一步研究,以达到对每位患者的精准治疗。

综上所述,维生素D在辅助治疗炎症性肠病中的作用越来越大。维生素D通过免疫调节来调节各种细胞因子的活性,从而控制参与炎症性肠病的发展。综合近些年维生素D通过调节细胞因子治疗IBD的研究,发现VD可抑制促炎因子如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-23和TNF-α等的表达,增强IL-10等抗炎因子的表达。而VD对IL-22的作用还有待研究,有研究认为VD可增加IL-22表达来增强肠黏膜屏障,也有认为VD会抑制IL-22来减少其对肠黏膜屏障的破坏。我们发现在UC和CD中仍有许多细胞因子参与,但这些因子与VD的关系还研究甚少,如:IL-9、IL-36、IL-13、IL-18等细胞因子。其中IL-36和IL-13已被证明可诱导纤维化基因和导致屏障功能障碍。在将来我们可以进行大规模、前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲临床试验研究,以确定维生素D在IBD患者的预防、治疗及对肠道纤维化的作用。

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作者:常虹 杨暐 张军 袁浩 郭庆红 郑亚 陈兆峰 单位:兰州大学第一医院消化科