椎间盘退变的生物学研究成就及展望

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摘要:椎间盘退变（IDD）是脊柱退行性疾病的关键病理基础，常引起腰痛、椎管狭窄，最终引起患者活动受限，行动丧失。阐明IDD的关键分子病理学机制并开发相应的生物治疗手段对IDD防治具有重要意义。近年来，国内科研工作者在国家系列课题的资助、支持下，在IDD的发病机制、干预措施、组织工程学修复策略等多方向取得了重大突破，为临床IDD防治提供新思路和新方法。

关键词:椎间盘退变 生物学研究 成就及展望

腰痛发病率高，常见于各年龄段、经济状况人群。据统计，腰痛的终生患病率超过80%。在美国，每4个人中便有1人在过去3个月中经历过至少一次长达24h的腰痛症状发作[1]。除引起疼痛、麻木、活动受限外，腰痛还严重影响患者的工作状态和活动能力。研究表明，腰痛是因病请假最常见的原因，大于因糖尿病、高血压、肿瘤、哮喘、呼吸系统疾病致病假数之和[2]，加重了患者个人和全社会的经济、医疗负担。据统计，2016年美国用于腰痛疾病治疗及康复的相关费用超过了1345亿美元，高于其他纳入统计的153种疾病，居于疾病负担榜榜首[3]。腰痛病因复杂：肌肉劳损，韧带拉伤等多种因素均可引起腰痛。当下学界普遍认为椎间盘退变（intervertebraldiscdegeneration，IDD）是引发腰痛，尤其是慢性腰痛的关键病理学基础[4-5]。椎间盘是连接相邻椎体的“关节类”组织结构，由组织学基础相异，生理功能不同的三个部分构成，分别是：位于中央的髓核（nucleuspulposus，NP），外周包绕的纤维环（annulusfibrosus，AF）以及上下覆盖的软骨终板（cartilaginousendplate，CEP）。NP位于椎间盘的中心位置，主要由数量上相对较少的NP细胞及其分泌的大量蛋白聚糖构成。健康的NP组织在大体上呈现为“透明的果冻样”，是脊柱必不可少的“缓冲垫”，它可以吸收人体因重力或活动所产生的部分应力，同时将剩余应力均匀地传导至AF，确保AF组织不会因局部所受应力过大而撕裂。AF位于椎间盘周缘部，是包绕NP组织的环状、致密纤维样组织。根据大体解剖相对位置差异，AF被分为内层和外层两个部分。内层AF主要由软骨样AF细胞及其所分泌的大量Ⅱ型胶原蛋白构成，而外层AF则由纤维样AF细胞及其分泌的大量Ⅰ型胶原蛋白构成。CEP是椎间盘上下端连接椎体和AF的一层透明样、无血管的软骨样组织。CEP可以缓冲部分应力，并通过渗透作用，在椎体和椎间盘之间承担物质交换任务。研究认为，遗传[6]、衰老[7]、吸烟[8]、肥胖[9]、过度应力[10]等多种因素均可引起IDD。而在众多非遗传因素中，过度应力是IDD发生发展占据主导地位的重要诱因[11]。研究表明，错误的坐姿选择[12]、过度劳力工作[13]均会显著增高IDD的发生率。施加于脊柱的应力会由NP缓冲、均匀分散至AF。过度应力可降低NP细胞合成代谢、增加分解代谢，也可以直接导致NP细胞凋亡，进一步打破NP组织的合成、分解代谢平衡，蛋白聚糖含量降低，含水量降低，导致NP缓冲、分散应力能力下降。最终可能导致AF组织局部所受拉伸超过其力学极限并破裂，NP突出。当前临床上对IDD及继发的脊柱退行性疾病主要采取药物止疼，缓解症状的姑息治疗。此类姑息疗法只能依赖于非甾体类抗炎药达到止疼目的，同时辅以肌松药、活血化瘀药等改善患者麻木、僵硬的机体感受，根本无法延缓疾病进展。待病情随时间进一步加重，出现椎管狭窄，神经根受压严重等症状时，往往只能依赖手术进行减压，同时进行必要的节段融合。这一“破坏性”的手术操作以椎体活动度为代价对脊柱进行稳定。但遗憾的是，大规模临床队列研究证实，脊柱固定术后邻近节段会加速退变，患者必须接受翻修手术进一步延长固定节段，造成脊柱活动度进一步丢失，严重影响患者的正常工作和生活。因此，进一步阐明异常应力致NP细胞退变、凋亡的具体机制，并据此开发IDD的延缓疾病进程药物，对IDD防治具有重要意义。近年来，国内科研工作者紧扣IDD这一重要临床问题，在国家系列课题的资助、支持下，围绕IDD的关键分子事件、生物学治疗办法，利用多组学联合测序，谱系追踪小鼠等技术手段在IDD的发病机制、干预措施、组织工程学修复策略等多方向取得了重大突破，为临床IDD防治提供新思路和新方法。

1全面考察异常应力致IDD的发病机制

异常应力是IDD的独立致病因素，在IDD的各类非遗传致病因素中占据主导地位。椎间盘主要承受由椎体传导的脊柱轴向压应力，主要来源于人体上半身的重力和日常活动过程中维持脊柱稳定的椎旁肌肉的轴向收缩压力。生理情况下，椎间盘所受压力与姿势选择有关，直立时约有84%的压缩应力会被传导至椎间盘，而直坐时100%的压缩应力都会被传导至椎间盘[14]。特殊作业人群因长期坐姿等因素IDD，颈腰痛发病率高。细胞角蛋白分子家族作为重要的细胞骨架蛋白，对压力、剪切力等多种力学信号敏感，参与组织生长发育、神经轴突生长、肿瘤侵袭等多种重要的生理病理学过程。国内多个课题组长期致力于异常应力致IDD的机制和干预研究。华中科技大学邵增务教授团队通过人IDD组织、体内外压力致IDD模型等揭示了异常应力下HIF1A在椎间盘内源性修复再生中的作用，阐明了异常应力下NP细胞中HIF1A蛋白通过增加自噬水平，抵御异常应力致NP细胞退和凋亡[15]。空军军医大学西京医院罗卓荆、杨柳教授课题组研究发现，角蛋白8（Keratin8，KRT8）在人椎间盘NP细胞特异性表达。进一步研究发现，NP细胞KRT8蛋白表达量与IDD程度成反比，NP退变程度越高，NP细胞中KRT8蛋白表达量越低[16]，体外加压培养模型下，人原代NP细胞中的KRT8蛋白表达水平呈下降趋势[17]。进一步研究表明：NP特异性Krt8敲除（Lepr-Cre;krt8fl/fl）加重异常应力致IDD表型，加重异常应力致IDD高度丢失。机制研究表明，异常通过RHOA蛋白激活蛋白激酶N（proteinkinaseN，PKN）磷酸化KRT8蛋白43位丝氨酸。大鼠尾椎加压模型证明，过表达Krt8和敲低应力转导通路关键激酶Pkn1/2均可缓解异常应力致IDD，敲低Pkn1/2是治疗机会窗更广的IDD潜在治疗靶点。

2深入探究炎症在IDD

发生发展中的关键作用研究表明，NP组织内增高的炎性反应和增多的炎性介质分泌是众多不利因素致IDD的共同分子病理学基础[18]。椎间盘衰老、退变过程中，多种不利因素诱导NP细胞分泌更多的促炎因子、趋化因子、蛋白酶等，这一表型被称为细胞衰老相关分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP）。由衰老NP细胞分泌的炎性物质诱导神经、血管长入椎间盘内[19]，正反馈加剧NP组织内炎性反应，促进炎性细胞浸润[20]，加速NP基质降解，引起IDD。国内多个课题组针对炎症致IDD的机制和干预展开了大量研究。上海交通大学医学院赵杰教授团队研究表明炎性因子诱导下NP细胞凋亡增加，NP细胞退变表型显著，而circVMA21可以通过miR-200c-XIAP通路抑制炎性因子诱导下的NP细胞凋亡、退变[21]。炎性因子致细胞衰老是近期的研究热点。华中科技大学杨操教授团队研究表明在人IDD样本及炎症致NP细胞衰老、退变模型下，长链非编码RNANORAD的m6A修饰水平显著升高，进而导致其降解，减轻了其对PUMILIO蛋白的封闭作用，导致NP细胞衰老和IDD[22]。罗卓荆、杨柳教授课题组发现：炎性因子诱发NP细胞衰老，出现细胞周期阻滞的NP细胞数目显著增加，NP细胞SASP表型显著。同时，这一衰老过程伴随着NP细胞KRT8蛋白水平显著降低。KRT8蛋白是重要的细胞骨架蛋白，参与蛋白的胞内转运过程。机制研究进一步表明，炎性因子诱导的KRT8蛋白水平降低通过减少E3泛素连接酶SMURF2入核，导致核骨架蛋白LMNA泛素化水平增高，总LMNA蛋白水平降低，诱发NP细胞核不稳定。同时发现炎症因子诱导下，NP细胞miR-31a-3p、miR-384-5p、miR-582-5p表达显著增高，且靶向降低Krt8mRNA水平，靶向miR-31a-3p、miR-384-5p、miR-582-5p有效延缓验证诱导的NP细胞衰老、退变和凋亡。同时，团队也发现，炎症因子刺激下的NP细胞自噬流紊乱，NP细胞退变进展，小分子化合物槲皮素可以通过SIRT1通路改善炎症诱导下的NP细胞自噬流紊乱，延缓IDD[23]。

3靶向异常线粒体功能防治IDD

NP细胞是维持NP基质稳态的主要执行者，其主要功能是分泌NP基质。合成代谢往往需要消耗大量能量，作为细胞的“能量工场”，线粒体对NP细胞的稳态维持起到了举足轻重的作用[24]。人退变椎间盘和多种IDD模型中均可发现线粒体结构损害和功能降低[25]。苏州大学邹俊教授团队对人IDDNP样本进行单细胞测序，结果提示NP细胞线粒体功能障碍诱导NP细胞凋亡是IDD过程中的重要分子病理学事件[26]。罗卓荆、杨柳教授课题组研究表明，衰老致IDD模型中NP组织中早老蛋白Progerin水平增高，引起线粒体结构破坏及线粒体功能紊乱，细胞内ROS水平显著增高，线粒体酶复合物活性降低，线粒体膜电位下降，最终导致NP细胞ATP产生降低。线粒体的融合和分裂对线粒体的功能维持至关重要。Progerin模型下NP细胞编码线粒体融合相关的Opa1，Mfn1/2基因mRNA、蛋白水平显著降低，而编码线粒体分裂的Drp1基因显著增高。表明Progerin致衰老模型下NP细胞线粒体动力学紊乱，线粒体分裂增加，融合降低，最终引起线粒体功能损伤。小分子化合物萝卜硫素（sulforaphane，SFN）可以部分消除衰老模型下NP细胞中累积的Progerin蛋白，降低衰老导致的DNA损伤，改善NP细胞线粒体功能，延缓IDD[27]。除功能外，线粒体在调节糖脂代谢[28]、胞内钙离子水平[29]与细胞凋亡等多个关键的生命过程中均发挥重要作用。通过对大鼠尾椎加压模型下NP组织进行4DLabelFree蛋白组学分析发现，线粒体蛋白SIRT5在加压致IDD模型下显著降低。临床样本也表明随着人IDD加重，NP组织中SIRT5蛋白水平降低。应用Sirt5敲除小鼠和异常应力致小鼠IDD模型，实验结果表明Sirt5敲除显著加重LSI致小鼠IDD表型。线粒体蛋白SIRT5是目前已知的唯一具有去琥珀酰化修饰活性的酶，通过对线粒体代谢关键蛋白的琥珀酰化修饰调节，参与三羧酸循环、电子传递链、脂肪酸氧化及糖酵解等关键代谢途径的调节[30]。机制研究表明，SIRT5通过其去琥珀酰化酶活性参与线粒体关键蛋白AIFM1琥珀酰化修饰水平调节。IDD中降低了的SIRT5水平导致AIFM1琥珀酰化修饰水平增加，破坏了AIFM1-CHCHD4复合体之间的相互作用，损害了该复合体的线粒体蛋白输入功能，最终导致线粒体形态和功能受损[31]。SIRT3蛋白是重要的去乙酰化酶，主要在线粒体中发挥作用。杨操教授团队研究发现晚期糖基化终末产物在人退变NP组织、NP细胞体外退变模型中累积，诱导NP细胞线粒体SIRT3蛋白功能障碍和NP细胞凋亡。恢复线粒体蛋白SIRT3表达量及功能是防治IDD的潜在生物学策略[32]。

4明确生物节律在椎间盘稳态维持中的重要地位

生物钟是广泛存在于生命体中的重要生理现象，生物钟的正常运作对维持组织器官稳态至关重要，这一重要发现获得2017年诺贝尔奖。生物钟广泛存在于所有组织器官中。中枢生物钟位于下丘脑视交叉上核，感受光照刺激，并调控外周生物钟。外周生物钟除受到中枢调控外，也对外界刺激和局部微环境进行响应，进而引发组织细胞出现适应性或者病理性改变研究表明，生物钟的紊乱可以诱发肥胖、肿瘤、关节炎等多种疾病[33]。有研究发现，护士人群中，昼夜颠倒者更容易发生IDD，出现下腰痛，这提示昼夜节律紊乱可能与IDD有关[34]。椎间盘是一种具有高度节律性的组织，经历着每日的活动/休息所施加的周期性负荷，而异常应力负荷是导致IDD发生的重要因素。罗卓荆、杨柳教授团队联合英国曼彻斯特大学孟庆军教授团队，对149例退变程度不一的NP组织样本进行线性回归分析，发现随着IDD程度的加重，生物钟节律关键蛋白BMAL1阳性细胞的比例逐渐降低，证明BMAL1蛋白水平与人IDD程度呈负相关。随后应用Per2::Luc报告小鼠的椎间盘器官培养的研究表明，异常应力载荷显著推迟节律时相，显著降低节律震荡振幅。更大的异常载荷则会完全废除椎间盘节律震荡。椎间盘Bmal1敲除小鼠（Col2a1-Cre;bmal1fl/fl）出现自发性IDD表型[35]。除异常应力外，炎症因子也是损害生物钟节律震荡的重要因素。团队研究表明，炎症因子处理显著降低NP细胞中Bmal1的表达水平、损害Bmal1的节律性震荡，进而损害钟控基因Nrf2基因的表达水平。而小分子化合物SFN同样可以部分恢复炎症因子处理下异常的Bmal1节律震荡，恢复钟控基因Nrf2的表达水平，延缓IDD[36]。该项研究首次证实了炎症对椎间盘节律稳态的破坏，并证明恢复椎间盘正常生物节律是潜在的IDD干预靶点，具有重大意义，被国际顶刊NatRevRheumatol杂志在“研究亮点”栏目专栏评述[37]。

5针对椎间盘各组分特点开展组织工程技术创新与应用

椎间盘由NP、AF、CEP三部分组成，各部分组织结构各异，且所处的生物、力学微环境也有较大差异。NP生理情况下便处于较高的静水压力之下，且该高压环境对维持椎体高度至关重要。退变椎间盘基质降解，NP富集水分子的能力降低，NP内静水压力降低，无法维持正常的椎间盘高度，导致椎间盘塌陷，结构丧失。可注射水凝胶因可以模拟胞外基质结构为NP细胞提供支持和具有微创治疗前景而被广泛关注。针对上述问题，结合可注射水凝胶的特点，研究团队以甘油分子与聚乙烯醇链之间多个氢键结构为基础合成了甘油交联PVA凝胶（GPG）。该凝胶具有高可注射性、高生物安全性并适用于椎间盘的机械微环境。体外细胞实验表明，GPG可以显著降低病理性静态和动态机械压力导致的NP细胞凋亡。大鼠针刺模型和NP切除模型进一步在体内证明注射GPG可以有效维持椎间盘高度、NP结构的完整性和相对含水量，具有巨大的转化潜力[38]。由大体组织学分布区别和组织学构成差异，AF可以分为内外两部分。外层AF主要由“纤维样”细胞和Ⅰ型胶原纤维构成，内层AF由更加圆润的“软骨样”细胞和Ⅱ型胶原纤维构成。在AF损伤的修复过程中，内层的软骨样基质往往因炎性肉芽的填充、机化而被纤维瘢痕替代，从而影响AF损伤的修复效果。同时，缺乏对AF细胞亚群的充分认知，也是限制AF组织学与细胞学精准重建的主要原因。基于上述研究空白，研究团队通过单细胞测序详细揭示了AF细胞的亚群分布，为AF重建提供了细胞学的重建设计蓝图。通过谱系示踪技术，团队进一步验证了AF干细胞从位于AF与椎体边缘过渡区的干细胞巢中向AF中迁移分化的路径。该发现为AF细胞亚群提供了一种根据细胞功能与分化状态的新命名方式，相比于单纯依靠解剖位置命名AF细胞亚群更具特异性。基于以上单细胞解码的AF细胞图谱，团队提出了诱导种子细胞双向分化从而重建AF的纤维样与软骨样基质的AF重建策略并在体验证负载AF干细胞的该复合水凝胶可有效重建AF的纤维样基质与软骨样基质，实现AF的内外层有效修复和重建[39]。

6IDD生物学研究展望

近年来，大量基础及临床转化研究聚焦于IDD的病理改变基础与生物医学治疗，学界对IDD的发生、发展以及治疗的深刻理解达到了前所未有的高度[20,40-42]。当前绝大多数生物学研究都集中于对椎间盘细胞自身稳态的干预，通过挽救椎间盘细胞，恢复椎间盘基质代谢稳态，以期在退变早期扭转IDD的发展趋势，达到“早干预、早治疗”的目的；随着IDD进展，数目本就相对稀少的NP细胞进一步凋亡，正反馈加重NP微环境炎症反应[11]，加剧IDD进程。在此阶段，利用组织工程技术修复椎间盘成为了更加可行的治疗措施。当下对IDD的生物学研究依然存在局限。一是对椎间盘各部分异质性没有深刻的理解。椎间盘各部分发育来源不同：NP由脊索发育而来；CEP和AF由体节发育而来，不同的发育来源导致椎间盘各部分细胞组分复杂，至今学界对NP细胞的组成，转归依然存在较大争议。体外研究中使用的原代细胞、细胞系也尚未产生公认的“金标准”。二是对椎间盘整体性的考虑欠缺。椎间盘虽然由三个不同的部分构成，但其功能的正常行使依赖于三部分的有机结合，椎间盘任何一部分的损害都将导致其功能无法正常行使。当下的绝大部分研究都只聚焦于单因素对椎间盘单个部分的影响、修复、重建，尚未突破到对椎间盘整体修复、重建的更高层次。未来对IDD机制、干预和修复的研究应当聚焦于以下几个方面：①利用单细胞测序，时空转录组、蛋白组等技术详细描绘椎间盘各组分的细胞特征、表达图谱，深刻认识椎间盘细胞的异质性，分别鉴定、探究各细胞亚群的功能。②寻找、构建更加符合人体生物力学的IDD模型。IDD由多因素造成，应基于灵长类动物（或符合人体生物力学的其他大动物），在充分认识人IDD诱因复杂性的基础上，构建多种自发的、非自发的IDD模型，用于药物或治疗办法的评价。③IDD的生物学研究应当聚焦IDD的早期关键分子事件，达到早诊断、早干预、早治疗的最终目的。④充分认识、理解椎间盘各部分和椎间盘整体的生物力学性质，针对椎间盘结构与功能特点优化材料组成设计，基于类器官培养技术，选用具有遗传发育学基础的种子细胞和生物诱导因子，结合生物3D嵌合式打印技术，实现椎间盘复杂结构的一体化精准重建。整体构建具有正确细胞表型，正确基质成分，合格生物力学性能，能进行生物体原位替换的椎间盘生物假体，最终实现椎间盘的生物重建，彻底攻克IDD这一临床难题。

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作者:罗卓荆 杨柳 王迪 单位:空军军医大学西京医院骨科